Donnerstag, 2. Juli 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Fachinformation

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. April 2017
Seite 4/5


Antiangiogene Therapiestrategien

Die Ausbildung tumoreigener Blutgefäße spielt eine essenzielle Rolle beim Wachstum von Tumoren und Metastasen, die Angiogenese ist ein komplexer Prozess aus pro- und antiangiogenen Faktoren (21). Neben VEGF und seinen Rezeptoren (R) sind hierbei auch andere Liganden/Rezeptoren, wie PDGF/-R und FGF/-R (fibroblastärer Wachstumsfaktor), beteiligt (21). Letztlich setzen Tumor- oder beteiligte Stromazellen spezifische Liganden frei, die auf Endothelzellen an entsprechende Rezeptoren binden und so abnorme Tumorgefäße entstehen lassen.

Entsprechend gibt es verschiedene Strategien, mit denen man in die Tumor-angiogenese therapeutisch eingreifen kann und die auch beim Mesotheliom teilweise schon zum Einsatz gekommen sind. Sowohl VEGF als auch VEGF-R sind beim Mesotheliom hoch exprimiert und bieten so die Rationale für eine antiangiogene Therapie (22). Derzeit sind 3 Ansätze im klinischen Alltag verfügbar: monoklonale Antikörper (MAB) gegen VEGF, Kinase-Inhibitoren gegen VEGF-R und andere Targets sowie sog. vascular disrupting agents (VDA), die die Integrität von aberranten Tumorgefäßen zerstören sollen.

Bevacizumab ist ein MAB gegen VEGF, der in verschiedenen Indikationen zugelassen ist. In einer ersten randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie beim Mesotheliom (n=115), in welcher der Effekt von Gemcitabin/Cisplatin mit und ohne Bevacizumab geprüft wurde, konnte kein Vorteil im progressionsfreien (PFS) oder Gesamt-überleben (OS) für den Verum-Arm gezeigt werden (23). In einer neueren Phase-III-Studie an 448 Patienten, die 1:1 randomisiert Pemetrexed/Cisplatin in Kombination mit Bevacizumab bzw. Placebo erhielten, war dagegen ein Überlebensvorteil nachweisbar (18,8 vs. 16,1 Monate; HR=0,77 (0,62-0,95); p=0,0167), allerdings auf Kosten einer höheren Toxizität (22). Vor allem Patienten mit sarkomatoidem oder gemischtem Typ scheinen hier von der zusätzlichen Antiangiogenese zu profitieren (22), wobei die Kombination in der Indikation derzeit in Europa nicht zugelassen ist.

Studien mit VEGF-R-small-molecule-TKI, vor allem mit einigen Multikinase-Inhibitoren (s.o.) waren großenteils negativ, ebenso mit Axitinib (5) und Cediranib (NCT00243074); aktuelle Studien suggerieren dagegen einen möglichen Nutzen von Pazopanib (NCT00459862). Neuere Daten weisen überdies auf einen möglichen Effekt von Nintedanib hin. Bei Nintedanib (Vargatef®) handelt es sich um einen sog. Multiangiokinase-Inhibitor, der für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem Lungen-adenokarzinom in Kombination mit Docetaxel zugelassen ist (24). In einer aktuellen exploratorischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie an 87 Patienten mit Mesotheliom (25) zeigte sich im Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin in Kombination mit Nintedanib vs. Pemetrexed/Cisplatin und Placebo ein Vorteil im PFS (9,4 vs. 5,7 Monate; HR=0,56 (0,34-0,91); p=0,017) sowie eine höhere Ansprechrate (59 vs. 44%; HR=1,83); in der Gruppe mit rein epitheloider Histologie ergab sich bei der geringen Patientenzahl ein Trend für ein verlängertes Überleben (18,3 vs. 15,2 Monate; HR=0,68 (0,36-1,3)). Eine entsprechende Phase-III-Studie wurde initiiert (NCT01907100).

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit dem VDA NGR015 (vaso-affines Peptid gebunden an TNFα: „vascular-targeted tumor necrosis factor alpha“) an 400 vorbehandelten Patienten erbrachte im Vergleich zu Placebo leider keinen Vorteil im Überleben als primärem Endpunkt (26).


Immuntherapie

In der Onkologie unterscheidet man die aktive von der passiven Immuntherapie. Die passive Immuntherapie geht den Tumor direkt an und wird hauptsächlich durch den Einsatz von gegen Tumorepitope gerichteten MABs repräsentiert. Die aktive Immuntherapie zielt dagegen auf das Immunsystem ab und soll hier zu einer Aktivierung gegen den Tumor führen. Letzteres kann durch Vakzinierung oder aber durch moderne Immun-Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden. Alle genannten Strategien werden auch beim Mesotheliom verfolgt.

Als Target für eine Immuntherapie bietet sich das Mesothelin an. Es handelt sich hierbei um ein membranständiges Glycoprotein, das physiologisch nur auf Mesothelzellen exprimiert wird und einen Differenzierungsfaktor für diese Zellpopulation darstellt, dessen Funktion jedoch unklar ist (27). Mesothelin wird aber auch auf einer ganzen Reihe von Tumoren exprimiert, neben epitheloiden Mesotheliomen auch auf Ovarial-, Pankreas-, cholangiozellulären, triple-negativen Mamma- sowie Lungenadenokarzinomen (27). Beim Ovarialkarzinom findet sich häufig eine Koexpression mit CA125 (MUC16), wobei Mesothelin an CA125 bindet. Diese Interaktion induziert eine Zell-zu-Zell-Adhäsion und unterstützt offensichtlich so die Tumorzellaussaat auf serösen Häuten (27). Über die Hochregulation von Matrixmetalloproteinasen werden Invasion und Metastasierung weiter gefördert (27).

Mesothelin stellt so ein ideales Target für eine Immuntherapie dar, da es auf den entsprechenden Tumoren hoch exprimiert wird und durch die exklusive Expression auf serösen Häuten sonst keine vitalen Strukturen betroffen sind. Gravierende Toxizitäten waren so unter keiner der folgenden Therapien zu beobachten (27). Es gibt verschiedene Strategien, tumor-assoziiertes Mesothelin immuntherapeutisch zu adressieren: passiv mit MAB, Immuntoxinen und Antikörper-Medikamentenkonjugaten (ADC) und aktiv mit Hilfe von Vakzinierung. Außerdem gibt es Ansätze mit gentechnisch veränderten T-Zellen (CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells) Mesothelin-exprimierende Tumorzellen anzugreifen. Abbildung 3 zeigt schematisch die verschiedenen Angriffspunkte bei Mesothelin-exprimierenden Tumoren.
 
Abb. 3. Übersicht über die Ansatzpunkte Mesothelin-exprimierende Tumoren immunologisch anzugreifen (mod. nach (27)). mAB=monoklonaler Antikörper; PE=Pseudomonas-Exotoxin; DM4=Anetumab Ravtansin (Antikörper-Medikamenten-Konjugat); CAR-T-Zelle=chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelle (gentechnisch modifiziert); APC=Antigen-präsentierende Zelle
Abb. 3. Übersicht über die Ansatzpunkte Mesothelin-exprimierende Tumoren immunologisch anzugreifen.
 

Anzeige:
Fachinformation

Das könnte Sie auch interessieren

Gebärmutterhalskrebs verhindern

Gebärmutterhalskrebs verhindern
© farland9 / Fotolia.com

Gebärmutterhalskrebs kann durch eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ausgelöst werden. Papillomviren sind die häufigsten sexuell übertragenen Viren, mit denen sich rund 80 Prozent der Frauen in Deutschland im Laufe ihres Lebens infizieren. In der Regel erkennt das Immunsystem die Infektion, so dass diese meistens innerhalb von zirka 24 Monaten unbemerkt ausheilt. Ein Interview mit Prof. Dr. med. Gerd-Henrik Griesser, Facharzt für Pathologie in Köln,...

José Carreras Leukämie-Stiftung lobt Best Paper Award 2018

José Carreras Leukämie-Stiftung lobt Best Paper Award 2018
© Sebastian Kaulitzki / fotolia.com

„Nur über medizinische Forschung wird es uns gelingen, Leukämie und andere bösartige Blut- oder Knochenmarkserkrankungen bei jedem und immer heilbar zu machen. Nach 2016 und 2017 zeichnet die José Carreras Leukämie-Stiftung deshalb auch in diesem Jahr wieder herausragende wissenschaftliche Arbeiten aus. Dotiert ist der 3. Best Paper Award mit 10.000 Euro, über die der Preisträger für seine weitere wissenschaftliche Arbeit frei verfügen kann“,...

Helfen und sich helfen lassen - neues Informationsblatt vom Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsfoschungszentrums

Helfen und sich helfen lassen - neues Informationsblatt vom Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsfoschungszentrums
Alexander Raths / Fotolia.com

Die Diagnose Krebs ist für die meisten Menschen ein Schock. Das gilt auch für Partner, Familienangehörige und Freunde von Krebspatienten. Neben der Sorge und dem Impuls, den anderen zu unterstützen, fühlen sich viele in dieser Situation zunächst unsicher und überfordert. Die Angst, im Miteinander etwas falsch zu machen, ist groß. Zur Unterstützung von Angehörigen und Freunden hat der Krebsinformationsdienst des Deutschen...

Vom Telemedizin-Netzwerk bis zur Ersthelfer-App: Medizintrends mit Zukunft

Die Deutschen werden immer älter. Chronische Leiden wie Demenz oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen künftig das Gesundheitssystem auf die Probe. Medizinforscher und Gesundheitsexperten aller Branchen arbeiten längst unter Hochdruck an neuen Lösungen für die Gesundheitsversorgung von morgen. In die Karten spielen ihnen dabei die Digitalisierung und der Trend zur Vernetzung im Gesundheitswesen. Das zeigt auch der Wettbewerb „Ausgezeichnete Orte im Land der...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Systemische Therapie des Pleuramesothelioms: Standards und neue Entwicklungen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


Cookies

Diese Webseite benutzt Cookies, um den Nutzern das beste Webseiten-Erlebnis zu ermöglichen. Ausserdem werden teilweise auch Cookies von Diensten Dritter gesetzt. Weitere Informationen erhalten Sie in den Allgemeine Geschäftsbedingungen und in den Datenschutzrichtlinien.

Verstanden