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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. April 2017
Seite 4/5

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Fachinformation

Antiangiogene Therapiestrategien

Die Ausbildung tumoreigener Blutgefäße spielt eine essenzielle Rolle beim Wachstum von Tumoren und Metastasen, die Angiogenese ist ein komplexer Prozess aus pro- und antiangiogenen Faktoren (21). Neben VEGF und seinen Rezeptoren (R) sind hierbei auch andere Liganden/Rezeptoren, wie PDGF/-R und FGF/-R (fibroblastärer Wachstumsfaktor), beteiligt (21). Letztlich setzen Tumor- oder beteiligte Stromazellen spezifische Liganden frei, die auf Endothelzellen an entsprechende Rezeptoren binden und so abnorme Tumorgefäße entstehen lassen.

Entsprechend gibt es verschiedene Strategien, mit denen man in die Tumor-angiogenese therapeutisch eingreifen kann und die auch beim Mesotheliom teilweise schon zum Einsatz gekommen sind. Sowohl VEGF als auch VEGF-R sind beim Mesotheliom hoch exprimiert und bieten so die Rationale für eine antiangiogene Therapie (22). Derzeit sind 3 Ansätze im klinischen Alltag verfügbar: monoklonale Antikörper (MAB) gegen VEGF, Kinase-Inhibitoren gegen VEGF-R und andere Targets sowie sog. vascular disrupting agents (VDA), die die Integrität von aberranten Tumorgefäßen zerstören sollen.

Bevacizumab ist ein MAB gegen VEGF, der in verschiedenen Indikationen zugelassen ist. In einer ersten randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie beim Mesotheliom (n=115), in welcher der Effekt von Gemcitabin/Cisplatin mit und ohne Bevacizumab geprüft wurde, konnte kein Vorteil im progressionsfreien (PFS) oder Gesamt-überleben (OS) für den Verum-Arm gezeigt werden (23). In einer neueren Phase-III-Studie an 448 Patienten, die 1:1 randomisiert Pemetrexed/Cisplatin in Kombination mit Bevacizumab bzw. Placebo erhielten, war dagegen ein Überlebensvorteil nachweisbar (18,8 vs. 16,1 Monate; HR=0,77 (0,62-0,95); p=0,0167), allerdings auf Kosten einer höheren Toxizität (22). Vor allem Patienten mit sarkomatoidem oder gemischtem Typ scheinen hier von der zusätzlichen Antiangiogenese zu profitieren (22), wobei die Kombination in der Indikation derzeit in Europa nicht zugelassen ist.

Studien mit VEGF-R-small-molecule-TKI, vor allem mit einigen Multikinase-Inhibitoren (s.o.) waren großenteils negativ, ebenso mit Axitinib (5) und Cediranib (NCT00243074); aktuelle Studien suggerieren dagegen einen möglichen Nutzen von Pazopanib (NCT00459862). Neuere Daten weisen überdies auf einen möglichen Effekt von Nintedanib hin. Bei Nintedanib (Vargatef®) handelt es sich um einen sog. Multiangiokinase-Inhibitor, der für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem Lungen-adenokarzinom in Kombination mit Docetaxel zugelassen ist (24). In einer aktuellen exploratorischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie an 87 Patienten mit Mesotheliom (25) zeigte sich im Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin in Kombination mit Nintedanib vs. Pemetrexed/Cisplatin und Placebo ein Vorteil im PFS (9,4 vs. 5,7 Monate; HR=0,56 (0,34-0,91); p=0,017) sowie eine höhere Ansprechrate (59 vs. 44%; HR=1,83); in der Gruppe mit rein epitheloider Histologie ergab sich bei der geringen Patientenzahl ein Trend für ein verlängertes Überleben (18,3 vs. 15,2 Monate; HR=0,68 (0,36-1,3)). Eine entsprechende Phase-III-Studie wurde initiiert (NCT01907100).

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit dem VDA NGR015 (vaso-affines Peptid gebunden an TNFα: „vascular-targeted tumor necrosis factor alpha“) an 400 vorbehandelten Patienten erbrachte im Vergleich zu Placebo leider keinen Vorteil im Überleben als primärem Endpunkt (26).


Immuntherapie

In der Onkologie unterscheidet man die aktive von der passiven Immuntherapie. Die passive Immuntherapie geht den Tumor direkt an und wird hauptsächlich durch den Einsatz von gegen Tumorepitope gerichteten MABs repräsentiert. Die aktive Immuntherapie zielt dagegen auf das Immunsystem ab und soll hier zu einer Aktivierung gegen den Tumor führen. Letzteres kann durch Vakzinierung oder aber durch moderne Immun-Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden. Alle genannten Strategien werden auch beim Mesotheliom verfolgt.

Als Target für eine Immuntherapie bietet sich das Mesothelin an. Es handelt sich hierbei um ein membranständiges Glycoprotein, das physiologisch nur auf Mesothelzellen exprimiert wird und einen Differenzierungsfaktor für diese Zellpopulation darstellt, dessen Funktion jedoch unklar ist (27). Mesothelin wird aber auch auf einer ganzen Reihe von Tumoren exprimiert, neben epitheloiden Mesotheliomen auch auf Ovarial-, Pankreas-, cholangiozellulären, triple-negativen Mamma- sowie Lungenadenokarzinomen (27). Beim Ovarialkarzinom findet sich häufig eine Koexpression mit CA125 (MUC16), wobei Mesothelin an CA125 bindet. Diese Interaktion induziert eine Zell-zu-Zell-Adhäsion und unterstützt offensichtlich so die Tumorzellaussaat auf serösen Häuten (27). Über die Hochregulation von Matrixmetalloproteinasen werden Invasion und Metastasierung weiter gefördert (27).

Mesothelin stellt so ein ideales Target für eine Immuntherapie dar, da es auf den entsprechenden Tumoren hoch exprimiert wird und durch die exklusive Expression auf serösen Häuten sonst keine vitalen Strukturen betroffen sind. Gravierende Toxizitäten waren so unter keiner der folgenden Therapien zu beobachten (27). Es gibt verschiedene Strategien, tumor-assoziiertes Mesothelin immuntherapeutisch zu adressieren: passiv mit MAB, Immuntoxinen und Antikörper-Medikamentenkonjugaten (ADC) und aktiv mit Hilfe von Vakzinierung. Außerdem gibt es Ansätze mit gentechnisch veränderten T-Zellen (CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells) Mesothelin-exprimierende Tumorzellen anzugreifen. Abbildung 3 zeigt schematisch die verschiedenen Angriffspunkte bei Mesothelin-exprimierenden Tumoren.
 
Abb. 3. Übersicht über die Ansatzpunkte Mesothelin-exprimierende Tumoren immunologisch anzugreifen (mod. nach (27)). mAB=monoklonaler Antikörper; PE=Pseudomonas-Exotoxin; DM4=Anetumab Ravtansin (Antikörper-Medikamenten-Konjugat); CAR-T-Zelle=chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelle (gentechnisch modifiziert); APC=Antigen-präsentierende Zelle
Abb. 3. Übersicht über die Ansatzpunkte Mesothelin-exprimierende Tumoren immunologisch anzugreifen.
 

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