Dienstag, 19. November 2019
Navigation öffnen
Anzeige:
Fachinformation

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. April 2017
Seite 2/5

Anzeige:


Moderne medikamentöse Ansätze

In den vergangenen Jahren hat es zahlreiche Studien mit neuen Medikamenten beim Mesotheliom gegeben, die jedoch in Europa seit geraumer Zeit zu keiner Neuzulassung geführt haben. Aktuelle Reviews beschäftigen sich mit der Entwicklung neuer Therapien beim MPM (5-7). Grob lassen sich die Therapieansätze in auf molekulare Targets ausgerichtete, antiangiogene und immuntherapeutische Strategien unterteilen. Überdies wurden rekurrierende Genveränderungen identifiziert, die in Zukunft vielleicht Angriffspunkte für molekulare Therapien bieten könnten. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Ansatzpunkte der systemischen Therapie, für die es bereits Daten aus klinischen Studien gibt.
 
Tab. 1: Ansatzpunkte bei der systemischen Therapie des malignen Pleuramesothelioms – Wirkstoffe in klinischen Studien (mod. nach (5)).
Wirkprinzip Ansatzpunkt Wirkstofftyp Wirkstoff Studiendesign Ergebnis
zielgerichtete Therapie EGFR-Blockade Small-molecule-TKI Gefitinib Single arm, Phase II, firstline negativ
Erlotinib Single arm, Phase II, firstline negativ
EGFR-MAB Cetuximab Single arm+Chemo, Phase II ausstehend
PDGF-Blockade Small-molecule-TKI Imatinib Single-arm+Chemo, Phase I negativ
IGF-Blockade IGF-MAB Cixutumumab Single-arm, vorbehandelt, Phase II ausstehend
Multikinase-Inhibition Multikinase-Inhibitoren Sorafenib Single-arm, vorbehandelt, Phase II negativ
Sunitinib Single-arm, vorbehandelt, Phase II negativ
MET-Inhibition Small-molecule-TKI Tivantinib Single-arm, vorbehandelt, Phase II fraglich
Tivantinib Single-arm+Chemo, Phase I-Ib ausstehend
mTOR-Blockade mTOR-Inhibitor Everolimus Single-arm, vorbehandelt, Phase II negativ
NF2-Mutation FAK-Inhibitor Defactinib Placebo-kontrolliert, Phase II, Erhaltungstherapie nach Chemo negativ
antiangiogene Therapie VEGF-Inhibition VEGF-MAB Bevacizumab Placebo-kontrolliert, Phase II, mit Carboplatin/Gemcitabin negativ
Open-label, randomisiert, Phase III, mit Pemetrexd/Cisplatin positiv: OS-Vorteil
Small-molecule-VEGF-R-TKI Cediranib Single arm+Chemo, Phase II negativ
Single-arm, vorbehandelt, Phase II negativ
Axitinib randomisiert, Phase II+Chemo negativ
Nintedanib Placebo-kontrolliert, Phase II, mit Pemetrexed/Cisplatin positives Signal
Placebo-kontrolliert, Phase III, mit Pemetrexed/Cisplatin ausstehend
Tumorgefäße Vascular disrupting agent NGR-hTNF Randomisiert, Phase III, vorbehandelt negativ
Immuntherapie Mesothelin Mesothelin-MAB Amatuximab Single-arm+Chemo, Phase II positives Signal
Placebo-kontrolliert, Phase II, mit Pemetrexed/Cisplatin abgebrochen
Mesothelin-Immunotoxin SS1P Single-arm, Phase I, Mesothelin+ positives Signal
Mesothelin-drug-Konjugat Anetumab-DM4 Single-arm, Phase I, Mesothelin+ positives Signal
Vakzine: Mesothelin exprimierende Listerien CRS-207 Single-arm, Phase I, Mesothelin+ positives Signal
CTLA-4-Blockade CTLA-4-MAB Tremelimumab Placebo-kontrolliert, Phase III, vorbehandelt negativ
PD-(L)-1-Blockade PD-1-MAB Pembrolizumab Single-arm, vorbehandelt, Phase II, PD-L1+ positives Signal
Nivolumab Single-arm, vorbehandelt, Phase II positives Signal
PD-L1-MAB Avelumab Single-arm, vorbehandelt, Phase Ib positives Signal
andere Ansätze Anti-HSP90 HSP90-Inhibitor Ganetespib Single-arm+Chemo, Phase I/II ausstehend
Chromatin Histonacetylase-Inhibitor Vorinostat Placebo-kontrolliert, Phase III, vorbehandelt negativ
Argininstoffwechsel Arginindeaminase ADI-PEG20 Single-arm, vorbehandelt, Phase II, ASS1-defizient positives Signal
ADI-PEG20 Placebo-kontrolliert, Phase II/III, ASS1-defizient, mit Pemetrexed/Cisplatin ausstehend


Zielgerichtete Therapieansätze

Zahlreiche Targets wurden, wie bei anderen Tumorerkrankungen auch, beim malignen Mesotheliom adressiert (5, 6). Idealerweise ist eine zielgerichtete Therapie an einen Biomarker gebunden, der eine Vorauswahl der Patienten ermöglicht, um so beim Einzelnen den größtmöglichen Nutzen bei möglichst geringer Toxizität zu erzeugen.

Maligne Tumoren werden durch ein pathologisch gesteigertes Proliferationssignal unterhalten. Die physiologische Wachstumskontrolle ist außer Funktion, wobei zahlreiche Rezeptor-Kinase-Signaltransduktionswege bei diversen Tumoren als entscheidend für den malignen Phänotyp identifiziert und dafür jeweils spezifische Inhibitoren entwickelt wurden. Einige davon wurden auch beim MPM eingesetzt.

Mesotheliome, insbesondere vom epitheloiden Typ, exprimieren in 50-95% der Fälle den epidermalen Wachstumsrezeptor EGFR auf Proteinebene, aktivierende Mutationen im EGFR-Gen sind dagegen eine Rarität (5). Therapieversuche mit small-molecule-EGFR-TKI (Gefitinb, Erlotinib) waren enttäuschend, die Ergebnisse einer Studie unter Einsatz einer Kombination von Pemetrexed/Platin mit dem EGFR-Anti-körper Cetuximab stehen noch aus (NCT00996567).

Auch der Platelet-derived growth factor (PDGF) spielt beim MPM eine Rolle, hohe Serumspiegel sind mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet (5). Eine Therapie mit dem PDGF-Inhibitor Imatinib scheint aber weder in Kombination mit Chemotherapie, noch als Monosubstanz wirksam zu sein (8). Der Insulin-like growth factor-Rezeptor IGFR ist beim Mesotheliom ebenfalls exprimiert, Studien mit dem monoklonalen Anti-IGFR-Antikörper Cixutumumab laufen derzeit (NCT01160458). Die Wirksamkeit von Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib ist leider sehr begrenzt (7, 9, 10).

Die transmembrane Rezeptor-Tyrosinkinase MET (mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor) mit ihrem Liganden, dem hepatozytären Wachstumsfaktor HGF, ist am Zellwachstum und -überleben sowie der Angiogenese, Zellmigration, -invasion und der Metastasierung beteiligt. MET kann so zu einem molekularen Treiber des malignen Phänotyps werden. Verschiedene Formen der MET-Alteration sind bekannt, so z.B. die Proteinüberexpression, Gen-amplifikation und Genmutationen, auch finden sich erhöhte HGF-Serumspiegel bei Patienten mit MPM. MET ist bei der Mehrzahl der Mesotheliome exprimiert (6). Studien mit MET-Inhibitoren, z.B. dem small-molecule-MET-Tyrosinkinase-Inhibitor (MET-TKI) Tivantinib, laufen zurzeit (NCT02049060). Erste Daten scheinen vielversprechend, wobei die MET-Expression, den ersten Ergebnissen nach, nicht mit dem Erreichen einer Erkrankungskontrolle korrelierte (11).

Versuche, am Ende der Signaltransduktionskaskade therapeutisch anzusetzen, waren bislang erfolglos; so brachte der ungezielte Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus nach Progress unter Chemotherapie keinen Vorteil (12).

 

Das könnte Sie auch interessieren

Berufliche Reha ist mehr als Wiedereingliederung nach dem Hamburger Modell

Berufliche Reha ist mehr als Wiedereingliederung nach dem Hamburger Modell
© Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum


Etwa zwei Drittel aller Berufstätigen, die an Krebs erkrankt sind, kehren zurück in das Arbeitsleben. Für viele ist die Motivation hoch, denn wer arbeitet, erobert sich ein Stück Normalität zurück. Doch der Wiedereinstieg sollte behutsam erfolgen und an die individuelle Belastbarkeit der Patientinnen und Patienten angepasst werden. Nach längerer Arbeitsunfähigkeit bieten die Leistungen der beruflichen Rehabilitation ein breites Spektrum, um die...

Bis zu 40 Prozent mehr Leberkarzinome entdecken – dank Ultraschallverfahren mit kombinierten Bluttests

Bis zu 40 Prozent mehr Leberkarzinome entdecken – dank Ultraschallverfahren mit kombinierten Bluttests
© Sebastian Kaulitzki / fotolia.com

In Deutschland erkranken jährlich circa 9000 Menschen an Leberkrebs – und die Häufigkeit der Erkrankung nimmt deutlich zu. In den vergangenen 35 Jahren hat sich die Zahl der Neuerkrankungen verdoppelt. Ein gängiges Verfahren zur Diagnose dieser Erkrankung ist die Ultraschalluntersuchung: Mithilfe der modernen Sonografie lässt sich gutartiges Gewebe sehr exakt von bösartigem unterscheiden. Wenn die Ultraschalldiagnostik mit speziellen Bluttests kombiniert wird,...

Heller Hautkrebs: Signalweg entschlüsselt

Beim Hautkrebs gibt es verschiedene Krankheitsformen: Mit Abstand am häufigsten ist dabei das so genannte Basalzellkarzinom, eine Form von hellem Hautkrebs, bei der sich der Tumor von seinem Entstehungsort in der Haut langsam aber stetig ausbreitet. Zwar bildet das Basalzellkarzinom im Allgemeinen keine Tochtergeschwülste (Metastasen), der Tumor sollte jedoch so früh wie möglich behandelt werden, da er ansonsten das umgebende Gewebe zerstören und sogar Muskeln...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Systemische Therapie des Pleuramesothelioms: Standards und neue Entwicklungen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO 2019
  • PD-L1-positives NSCLC: Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen vergleichbar wirksam
  • Tumormutationslast etabliert sich als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrolizumab bei soliden Tumoren
  • Hohes und langanhaltendes Ansprechen auf Pembrolizumab-Monotherapie bei unterschiedlichen MSI-H-Tumoren
  • Checkpoint-Inhibition in der adjuvanten und metastasierten Situation hat für Patienten mit Melanom das Überleben neu definiert
  • Magenkarzinom/Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs: Patienten mit MSI-high-Tumoren profitieren besonders von Checkpoint-Inhibition
  • Pembrolizumab + Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom-NSCLC: Überlegenes OS, PFS, ORR und PFS2 gegenüber alleiniger Chemotherapie
  • Frühes TNBC: signifikant verbesserte pCR-Rate durch neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab + Chemotherapie
  • HNSCC: Pembrolizumab-Monotherapie und kombiniert mit Platin-basierter Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • PD-L1-positives Magenkarzinom und AEG: Vergleichbare Lebensqualität unter Pembrolizumab-Monotherapie und Chemotherapie
  • Pembrolizumab-Monotherapie beim vorbehandelten mTNBC: Klarer Trend zu verbessertem Überleben mit zunehmender PD-L1-Expression