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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2007 Strahlentherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Christoph Pöttgen, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Essen.

Während vor einigen Jahren noch etwa ein Viertel der Erstdiagnosen eines Lungenkarzinoms einer kleinzelligen Histologie zugeordnet wurde, ist der Anteil aktuell nach einer großen epidemiologischen Übersicht der amerikanischen Krebsgesellschaft mit 13% abzuschätzen (American Cancer Society 2007) (1). Trotz der rückläufigen Inzidenz bei den Männern ist damit bei 213.380 für 2007 erwarteten Neuerkrankungen in den Vereinigten Staaten eine große Gruppe von Patienten umschrieben.
Biologisch ist das kleinzellige Lungenkarzinom vor allem durch die hohe Proliferationsrate und die ausgeprägte Neigung zu früher Metastasierung gekennzeichnet. Daher repräsentiert die systemische Chemotherapie die primäre Therapie-Option. Nach dem Verlassen der Anthrazyklin-haltigen Schemata aus der ersten Ära der System-Therapie können heute Kombinations-Schemata mit Cisplatin und Zweit- und Dritt-Generations-Substanzen als Standard angesehen werden. Sie werden in den Stadien I-III in kurativer Zielsetzung appliziert (Abb. 1). Trotz hoher Ansprechraten ist in 70-80% der Fälle mit einem raschen loko-regionalen Rezidiv nach alleiniger Chemotherapie zu rechnen. Zwei Meta-Analysen (2, 3) haben für die konsolidierende thorakale Strahlentherapie nicht nur einen Vorteil für die loko-regionale Kontrolle, sondern auch für das Überleben bestätigt, so dass in den verschiedenen Formen einer „limited-disease“-Erkrankung die Chemotherapie regelhaft durch eine Strahlentherapie ergänzt wird. Abgesehen von der Klarheit dieser Indikation eröffnet sich dann ein weites Feld für Kontroversen. Dieses betrifft sowohl den Zeitpunkt der Strahlentherapie, als auch die Parameter Dosis und Fraktionierung. 0 1

Zeitpunkt der Strahlentherapie
Aufgrund der hohen Proliferations-Kinetik wird von einigen Arbeitsgruppen eine frühe Integration der Strahlentherapie in die kombinierte Therapie gefordert. Allerdings kann der Einsatz der Strahlentherapie in einem frühen Zeitpunkt der Behandlung a) aufgrund eines ausgedehnten Tumorvolumens zu einer erheblichen Dosis-Belastung der ohnehin pathophysiologisch kompromittierten gesunden Lunge führen, b) ist dann häufig die konsequente Durchführung der systemischen Chemotherapie in der geforderten Dosis-Dichte limitiert. So war beispielsweise in der Meta-Analyse der London Lung Cancer Group weder das progressionsfreie Überleben noch das mediane Gesamtüberleben durch den frühen Zeitpunkt der thorakalen Strahlentherapie positiv beeinflusst worden (13,7 Monate bei RT zum 1. oder 2. Kurs der Chemotherapie versus 15,1 Monate bei RT nach dem 3. Kurs der CTx, p=0,23) (4). Ein wesentlicher Punkt für die Bewertung der zur Verfügung stehenden randomisierten Studien ist dabei zum einen die Verwendung von Anthrazyklinen (z.B. im CAV-Schema), zum anderen die Tatsache, dass bei früher Radiotherapie weniger als 70% der Patienten die vorgesehene Chemotherapie vollständig erhalten konnten, während bei später RT über 80% der Patienten protokollgemäß behandelt wurden. In der britischen Analyse war die Rate der thorakalen Rück­fälle mit 26% versus 37% im Arm der frühen Strahlentherapie statistisch signifikant niedriger (p=0,03), so dass die Wertigkeit der dosisdichten Therapiekombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie weiter zur Debatte steht. In den aktuellsten Guidelines des American College of Chest Physicians wird zusammenfassend darauf hingewiesen, dass kein statis­tisch signifikanter Vorteil für das 2- und 3-Jahresüberleben im Vergleich früher versus später RT belegt werden kann (RR zu versterben = 0,995) (5). DeRuysscher und Mitarbeiter haben in einer eigenen Meta-Analyse (6) das Maß der Zeitspanne zwischen dem ersten Tag der Systemtherapie und dem letzten Tag der Radiotherapie (SER: start of any treatment until end of radiotherapy) als wesentlichen Prädiktor für den Heilungserfolg herausgestellt. Eine 5-Jahresüberlebensrate >20% war nur in den untersuchten Studien mit einem SER <30 Tage nachzuweisen. Allerdings war für die lokale Kontrolle kein statistisch signifikanter Vorteil zu erkennen. Die Ergebnisse dieser Analyse belegen jedoch auch den Vorteil der simultanen Chemo-Radiotherapie-Applikation gegenüber einem sequentiellen Vorgehen und unterstützen frühere Beobachtungen, die einen Vorteil für das Gesamtüberleben (7) durch simultane Chemo-Strahlentherapie beschrieben haben.

Fraktionierung
Ein weiteres Indiz für die Bedeutung einer „dosisdichten“ Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom sind die Ergebnisse der Intergroup-Studie von 1999, die gezeigt haben, dass mit der hyperfraktioniert-akzelerierten Bestrahlung von 2x1,5 Gy/Tag bis insgesamt 45 Gy gegenüber der konventionellen Bestrahlung und paralleler Gabe von Cisplatin/Etoposid ein 5-Jahresüberlebensvorteil von 26% versus 16% erreicht werden kann. Dies hatte Turrisi zwischenzeitlich dazu gebracht, das oben genannte Fraktionierungs-Schema als Standard für die thorakale Bestrahlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms auszurufen. Dennoch untersucht die RTOG in einer laufenden Studie (97-12) weiter eine konventionell fraktionierte Bestrahlung parallel zur Chemotherapie mit Eskalation der Gesamtdosis, wobei die Gesamt-Behandlungszeit allerdings durch partielle Akzelerierung auf 5 Wochen limitiert wird (9). Trotz prämaturer Ergebnisse zeichnet sich ein Trend zur Verbesserung des medianen Überlebens bei einer Dosis >60 Gy ab. Die einzige signifikante Toxizitäts-Zunahme ist dabei in der Rate der Grad-3-Ösophagitiden erkennbar.

Zielvolumen
Erfolgt die Strahlentherapie nach der Einleitung der Systemtherapie, so stellt sich die Frage, ob es in jedem Fall notwendig ist, das initiale Zielvolumen mit einer therapeutischen Dosis zu erfassen. Bei einer relevanten Tumorresponse können in dieser Situation erhebliche Unterschiede in der Belastung und damit auch in der Morbidität für das gesunde Lungengewebe entstehen. Für die Notwendigkeit einer Erfassung der initialen Tumorausdehnung im Lungengewebe findet sich bislang jedoch keine Evidenz. Im Mediastinum gilt allerdings, dass die initial befallenen Lymphknotenstationen in jedem Fall sorgfältig erfasst werden sollten. Hier stellt sich eher die Frage, inwieweit angrenzende Lymphknotenregionen erfasst werden sollten. Die Arbeitsgruppe von De Ruysscher hat zu Recht darauf hingewiesen, dass insbesondere das supraclaviculäre Lymphabflussgebiet berücksichtigt werden sollte und gezeigt, dass bei einer zu knappen Begrenzung des post-chemotherapeutischen Zielvolumens Rezidive nachweisbar werden (10). Hier waren im Rahmen einer prospektiven Phase-II-Studie nur der Primärtumor und makroskopisch befallene Lymphknoten bestrahlt worden. Dabei wurde ein isoliertes Lymphknotenrezidiv in 3/27 Patienten (11%) ipsilateral supraclaviculär gefunden, so dass nach wie vor das regionale Lymphabflussgebiet bei der Planung der RT berücksichtigt werden sollte. 2

Neue Substanzen
Bislang kann das klassische Chemotherapie-Regime Cisplatin/ Etoposid, vor allem für die Kombination mit der Strahlentherapie, als akzeptiert und hervorragend geeignet angesehen werden. Verschiedene Versuche mit den Dritt-Generations-Substanzen (Taxan, Gemcitabine, Irinotecan) haben in Phase-II-Studien Effektivität, aber auch eine nicht unerhebliche hämatologische und nicht-hämatologische Organtoxizität, vor allem am Ösophagus, gezeigt, so dass ein Übergang auf neuere Substanz-Kombinationen simultan zur Strahlentherapie derzeit nicht empfehlenswert erscheint.

Prophylaktische Hirnbestrahlung (PCI)
Patienten im Stadium „limited disease“ haben auch bei Erreichen einer Komplettremission ein hohes Risiko für zerebrale Metastasen. Dieses lässt sich durch eine prophylaktische Hirnbestrahlung (PCI) signifikant reduzieren und wird aufgrund der aktuellen Datenlage bei LD-SCLC-Patienten mit kompletter Remission prinzipiell empfohlen. In einer Metaanalyse von 7 randomisierten Studien verringerte die PCI nicht nur die kumulative Inzidenz von Hirnmetastasen, sondern reduzierte auch signifikant das Risiko zu versterben. Gleichzeitig war eine direkte Korrelation zwischen der applizierten Strahlendosis (8-36 Gy) und der Reduktion von Hirnmetastasen nachweisbar (11). Auch für die frühe Einleitung der PCI (< 4 Monate nach Einleitung der Induktions-Therapie) war ein Vorteil für die Reduktion des zerebralen Metastasierungs-Risikos zu erkennen (p=0,03). Die Kriterien der kompletten Remission waren in den untersuchten Studien der Meta-Analyse nicht einheitlich definiert, aber auch nach dem jüngsten abgeschlossenen PCI-Protokoll der EORTC (22003) kann der Nachweis der kompletten Remission im konventionellen Röntgen-Thorax-Bild als akzeptiert angesehen werden. Zukünftig wird basierend auf den neuen Daten der EORTC auch bei Patienten mit guter Remission im Stadium „Extensive-Disease“ die Indikation für die prophylaktische Hirnschädelbestrahlung großzügiger zu stellen sein. Nach den Daten, die von B. Slotman auf dem diesjährigen ASCO-Meeting dargestellt wurden (12), kann bei dem Patienten-Kollektiv im Stadium IV mit einer moderat dosierten PCI (20-30 Gy) nicht nur das Risiko für das Entstehen von Hirnmetastasen reduziert, sondern auch ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil erreicht werden. Insgesamt 286 Patienten waren in die Studie eingeschlossen worden, die kumulative Inzidenz von symptomatischen Hirnmetastasen betrug bei den prophylaktisch bestrahlten Patienten nach einem Jahr 14,6% im Vergleich mit 40,4% im Arm der nicht bestrahlten Patienten (p<0,0001). Das 1-Jahres-Gesamtüberleben betrug im PCI-Arm 27,1% gegenüber 13,3% im Kontroll-Arm. Damit eröffnet sich für die Patienten mit metastasierter Erkrankung, die eine Response unter Chemotherapie zeigen, eine Möglichkeit zur Verbesserung der Therapieergebnisse, ohne dass nach den Daten dieser randomisierten Studie mit schwerwiegender Toxizität gerechnet werden muss.

FAZIT
Die thorakale Strahlentherapie stellt trotz der Chemosensibilität einen wesentlichen Bestandteil der Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom dar. Sie sollte frühzeitig nach der Einleitung der Systemtherapie begonnen werden, da die Dosisdichte der Therapie einen wichtigen Parameter für die Effektivität darstellt. Andererseits kann der Beginn der Therapie mit alleiniger Chemotherapie die Möglichkeiten zur Schonung der Lunge bei der Strahlentherapie verbessern und gewährleistet in der Mehrzahl der Fälle die voll dosierte Applikation der Zytostatika. Eine Verkürzung des Intervalls zwischen Beginn der Chemotherapie und dem Ende der RT geht mit einem statistisch nachweisbaren Trend zur Verbesserung der Prognose einher. Die prophylaktische Hirnschädel-Bestrahlung reduziert das Risiko für zerebrale Metastasen und ist sowohl im Stadium limited als auch extensive disease nach Response auf die Systemtherapie mit einer Verbesserung des Überlebens assoziiert.

Quelle: Literatur:
1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta: American Cancer Society; 2007.
2. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. (1992) A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327:1618-1624
3. Warde P, Payne D (1992) Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 10:890-895
4. Spiro SG, James LE, Rudd RM, et al. (2006) Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: a London Lung Cancer Group multicenter randomized clinical trial and meta-analysis. J Clin Oncol 24:3823-3830
5. Samson DJ, Seidenfeld J, Simon GR, et al. (2007) Evidence for management of small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132:314S-323S
6. DeRuysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen S, et al. (2006) Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:1047-1063
7. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. (2002) Phase III study of concurrent vs sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 20:3054-3060
8. Turrisi A, Kim K, Blum R, et al. (1999) Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 340:265-271
9. Komaki R, Swann RS, Ettinger DS, et al. (2005) Phase I study of thoracic radiation dose escalation with concurrent chemotherapy for patients with limited small-cell lung cancer: Report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocol 97-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:342-350
10. DeRuysscher D, Bremer RH, Koppe F, et al. (2006) Omission of elective node irradiation on basis of CT-scans in patients with limited disease small cell lung cancer: a phase II trial. Radiother Oncol 80:307-312
11. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. (1999) Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med 341:476-484
12. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. (2007) A randomized trial of prophylactic cranial irradiation (PCI) versus no PCI in extensive disease small cell lung cancer after a response to chemotherapy (EORTC 08993-22993). Proc ASCO 25:18S, abstract 4
13. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. (1997) Initial vs delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 15:893-900
14. Murray N, Coy P, Pater JL, et al. (1993) Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 11:336-344
15. Perry MC, Herndon JE, Eaton WL, et al. (1998) Thoracic radiation therapy added to chemotherapy for small-cell lung cancer: an update of Cancer and Leukemia Group B Study 8083. J Clin Oncol 16:2466-2467
16. Skarlos DV, Samantas E, Briassoulis E, et al. (2001) Randomized comparison of early vs late hyperfractionated thoracic irradiation concurrently with chemotherapy in limited disease small-cell lung cancer: a randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group
17. (HeCOG). Ann Oncol 12:1231-1238


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