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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Januar 2004 Strahlentherapie beim Pankreaskarzinom

Uta Kraus-Tiefenbacher, F.Lohr, M.Fuss1, F.Wenz, Sektion Strahlentherapie am Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, 1 Department of Radiation Oncology, the Texas Health Center at San Antonio, Texas, USA

Das Pankreaskarzinom hat bis heute die schlechteste Prognose von allen gastrointestinalen Tumore. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist der Tumor nur bei 15% aller Patienten organbeschränkt. Etwa 60% weisen bereits Fernmetasten auf. Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinomen haben nach Diagnosestellung unbehandelt ein medianes Überleben von 3 Monaten und 5-Jahresüberlebensraten von 1 bis 2%.
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Primäre Radiochemotherapie
Aktuelle Phase-III-Studien mit alleiniger Chemotherapie zeigen eine medianes Überleben von 6 Monaten und ein 1-Jahresüberleben von 20% (1). Durch eine kombinierte Radiochemotherapie können mediane Überlebenszeiten von 10 -11 Monaten und ein 1-Jahresüberleben von 40% erreicht werden.
Prospektiv randomisierte Studien definierten in den 80er Jahren die kombinierte Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) als Standardbehandlung für Patienten mit inoperablen, aber nicht-metastasierten Pankreaskarzinomen. Nach primärer Radiochemotherapie erreichten die Patienten zwar mit medianen Überlebenszeiten von 8-9 Monaten signifikant bessere Ergebnisse als nach alleiniger Radiotherapie, dies aber zu Ungunsten einer deutlich höheren gastrointestinalen Toxizität.
Unter Berücksichtigung der ohnehin kurzen verbleibenden Lebenszeit stellt sich oftmals die Frage, ob diese Patienten in Bezug auf ihre Lebensqualität von der belastenden Therapie profitieren.
Seitdem sind zum einen neue Chemotherapeutika wie Gemcitabin und Paclitaxel hinzugekommen, zum anderen ist eine deutliche Weiterentwicklung der Bestrahlungstechniken zu verzeichnen, so dass das Behandlungskonzept bei Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinomen neu überdacht werden muss.
Mehrere Phase-II-Studien mit vielversprechenden Ergebnissen (mediane Überlebenszeiten von bis zu 11 Monaten) wurden veröffentlicht (2-4), ihre Überlegenheit über die historischen Radiochemotherapiegruppen konnte aber letztlich in größeren Phase-III-Studien nicht aufgezeigt werden.
Mit Hilfe verbesserter Stagingmethoden wie hochauflösendem Ultraschall und Magnetresonanztomographie können heute Fernmetastasen verlässlicher diagnostiziert werden. Somit können die Patienten mit lokalisierten Pankreaskarzinomen, für die eine aggressivere Radiochemotherapie zumutbar und sinnvoll erscheint, besser selektioniert werden. Neben den Neu- und Weiterentwicklungen von Chemotherapeutika wurden in den letzten zwei Jahrzehnten große Fortschritte in der Bestrahlungsplanung und -technik erzielt. Durch 3-dimensionale Bestrahlungsplanungsmethoden und die daraus resultierende konformierende Strahlentherapie kann das mitbestrahlte Normalgewebe besser geschont werden. Beispielsweise kann durch Anwendung einer 4-Feldertechnik bei einem Patienten mit Pankreaskarzinom das mitbestrahlte Dünndarmvolumen im Vergleich zur konventionellen Gegenfeldertechnik halbiert werden (Abb.1). Dies macht sich klinisch in einer verminderten Akuttoxizität für den Patienten bemerkbar, zumal, wenn simultan zur Radiotherapie eine Chemotherapie appliziert wird. Auch die Dosis an strahlensensiblen Organen wie Nieren und Rückenmark und damit verbundene Spätnebenwirkungen können deutlich herabgesetzt werden. Durch neuere Bestrahlungstechniken kann andererseits aber auch die Dosis im Zielvolumen eskaliert werden, so dass heute bei tolerabler Akut- und Spättoxizität lokalisiert auf ein kleines Volumen bis zu 72 Gy am Pankreas appliziert werden können (5). In Kombination mit einer simultan verabreichten Chemotherapie können Patienten mit Pankreaskarzinomen in der Regel mit einer Dosis von 50 Gy behandelt werden. Eine kürzlich veröffentlichte Phase-III-Studie zeigte ein medianes Überleben von 13 Monaten und ein 1-Jahresüberleben von 53% nach Radiochemotherapie verglichen mit 6,4 Monaten und 0% im Kontrollarm (Best supportive care) (6). 0
Sicherlich sind die Möglichkeiten, die kombinierte Radiochemotherapie hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen und Effektivität zu optimieren, bei weitem noch nicht ausgeschöpft. Die kontinuierliche 5-FU-Gabe simultan zur Radiotherapie zum Beispiel scheint der Bolus-Applikation bei geringerer Toxizität überlegen zu sein. Eine laufende RTOG-Phase-III-Studie testet Gemcitabin oder 5-FU vor und nach kombinierter Radiochemotherapie mit kontinuierlicher 5-FU-Gabe und schließlich stehen mit Paclitaxel, Oxaliplatin und Cisplatin prinzipiell potente Radiosensitizer zur Verfügung, die in Kombination mit der Radiotherapie beim Pankreaskarzinom derzeit untersucht werden (7,8 -12).
Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinomen könnten in Zukunft durch den Einsatz neuerer Bestrahlungstechniken wie der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) und dank verbesserter Lokalisationshilfen wie der Computertomografie oder dem stereotaktischen BAT-Ultraschallsystem (=B-mode acquisition and targeting system; Abb. 2 und 3) gezielter mit kleineren Bestrahlungsfeldern und reduzierter Toxizität an den Risikoorganen bestrahlt werden. Unter Berücksichtigung der o.g. Entwicklungen erscheint die kombinierte primäre Radiochemotherapie wieder eine vielversprechende Behandlungs-modalität bei Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinomen und sollte in prospektiv-randomisierten Studien mit der alleinigen Chemotherapie verglichen werden. 1

Adjuvante Radiochemotherapie
Auch wenn das operable, organbegrenzte Karzinom mikroskopisch komplett reseziert werden kann, liegen die 5-Jahresüberlebensraten dieser Patientengruppe über alle Tumorstadien hinweg insgesamt nur zwischen 5 und 20% und die medianen Überlebenszeiten bei 13-25 Monaten.
Da einige Studien zur alleinigen postoperativen Radiotherapie unbefriedigende Ergebnisse zeigten, wurden auch für diese Patientengruppe kombinierte Radiochemotherapieprotokolle konzipiert, die zu verbesserten lokalen Ergebnissen führten. Mit Gesamtdosen zwischen 40 und 63 Gy konnten Tumorkontrollraten zwischen 43% und 89% erreicht werden.
Ein signifikanter Überlebensgewinn durch eine adjuvante Radiochemotherapie konnte jedoch erst in einer randomisierten Studie der Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) nachgewiesen werden.
Die Patienten im adjuvanten Therapiearm wurden mit einer Radiochemotherapie mit einer Dosis von 2 mal 20 Gy behandelt. Dazwischen wurde eine 14-tägige Pause eingehalten. Nach Bestrahlungsende wurde die Chemotherapie mit 5-FU fortgesetzt für insgesamt 2 Jahre oder bis zum Auftreten eines Rezidives. Die ersten 21 adjuvant behandelten Patienten zeigten mit einer 2-Jahresüberlebensrate von 43% gegenüber der Kontrollgruppe (18%) ein signifikant besseres Ergebnis, so dass die Studie vorzeitig beendet wurde (13). Eine sich an die Studie anschließende Auswertung von weiteren 30 adjuvant radiochemotherapierten Patienten ergab ähnliche Ergebnisse (14). Auch in einer 1997 publizierten Phase-II-Studie aus dem Johns Hopkins Medical Institute war das mediane Überleben in der adjuvant behandelten Gruppe (n=99) mit 21 Monaten gegenüber 13,5 Monaten in der Kontrollgruppe (n=53) signifikant verlängert (15).
Eine weitere Phase-III-Studie der EORTC mit 218 Patienten, konnte jedoch diesen signifikanten Überlebensvorteil nicht nachvollziehen und zeigte allenfalls einen geringen, statistisch nicht-signifikanten 2-Jahresüberlebensvorteil (34% vs. 26%) für die adjuvant behandelten Patienten (16). Kritisch ist hier allerdings anzumerken, dass 22% der Patienten des Radiochemotherapiearmes aufgrund postoperativer Komplikationen letztlich keine adjuvante Therapie erhielten und die Chemotherapie im Gegensatz zur GITSG-Studie nach Ende der Strahlentherapie nicht fortgesetzt wurde. Auch die erste Auswertung der ESPAC-1-Studie (European Study Group for Pancreatic Cancer) zeigte keinen Überlebensvorteil für die adjuvant radiochemotherapierten Patienten (17), allerdings weist diese Untersuchung methodische und statistische Mängel auf, so dass die bisher vorliegenden Ergebnisse nicht zur Klärung der Frage nach einer adjuvanten Radiochemotherapie beitragen. (Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie siehe Tabelle 1, S. 23) 2

Neoadjuvante Radiochemotherapie
Ziel des neoadjuvanten Therapieansatzes ist es, die Patienten, die bei der Erstdiagnose bereits an einem lokal fortgeschrittenen und damit primär inoperablen Pankreaskarzinom er-krankt sind, in einen resektablen Zustand zu bringen. Darüber hinaus hat diese Therapiesequenz einige Vorteile: Im nicht voroperierten, gut oxygenierten Gewebe könnte das Ansprechen des Tumors auf die Radiochemotherapie zumindest theoretisch verbessert sein. Durch die präoperativ durch die Radiotherapie sterilisierten Tumorzellen kann einer eventuellen intraoperativen Tumorzellverschleppung vorgebeugt werden. Schließlich muss nach erfolgter präoperativer Radiotherapie die Anastomosenregion nicht durch eine postoperative Bestrahlung zusätzlich belastet werden.
Durch die enge zeitliche Abstimmung zwischen neoadjuvanter Radiochemotherapie und anschließender Operation kann die oft aufgrund von Wundheilungsstörungen und/oder längerer Rekonvaleszenz verzögert eingeleitete und damit eventuell weniger effektive adjuvante Therapie umgangen werden.
Primär nicht-resektable Patienten wurden in verschiedenen Phase-I/II-Studienprotokollen mit Dosen von 45-50,4 Gy und simultaner Chemotherapie mit 5-FU, Mitomycin C und Gemzitabine unter der Zielsetzung, ein Tumordownstaging zu erreichen, behandelt (18,19). Insgesamt konnten Resektionsraten von 34% erreicht werden. Die 5-Jahresüberlebensraten waren mit 16% besser als die ausschließlich operierter Patienten in ähnlichen fortgeschrittenen Tumorstadien (18). Da bisher keine Ergebnisse aus randomisierten Studien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom vorliegen, sollten die Patienten nicht außerhalb von Studien behandelt werden. 3

Zusammenfassung
Patienten mit primär inoperablen, aber nicht fernmetastasierten Pankreaskarzinomen können durch eine kombinierte Radiochemotherapie mit 5-FU bei ak-zeptabler Therapietoxizität mediane Überlebenszeiten von 10-11 Monaten und ein 1-Jahresüberleben von 40% erreichen. Die Ergebnisse neuer kombinierter Behandlungsschemata mit Gemzitabine oder Paclitaxel bleiben abzuwarten.
Die Frage nach dem Benefit einer adjuvanten/neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit operierten/primär inoperablen Pankreaskarzinomen bleibt bei der derzeitigen Studienlage weiter offen. Adjuvante/neoadjuvante Therapien bei kurativ resezierten Patienten sollten daher möglichst innerhalb von Studien erfolgen.

Quelle: Literaturverzeichnis

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2.Neri B, Cini G, Doni L, Fulignati C, Turrini M, Pantalone D, Mini E, De Luca Cardillo C, Fioretto LM, Ribecco AS, Moretti R, Scatizzi M, Zocchi G, Quattrone A. Weekly gemcitabine plus Epirubicin as effective chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II study. Br J Cancer. 2002 Aug 27;87(5):497-501.

3.Louvet C, Andre T, Hammel P, Selle F, Landi B, Cattan S, Fonck M, Flesch M, Colin P, Balosso J, Ruszniewski P, de Gramont A. Phase II trial of bimonthly leucovorin, 5-fluorouracil and gemcitabine for advanced pancreatic adenocarcinoma (FOLFUGEM).
Ann Oncol. 2001 May;12(5):675-9.

4.Louvet C, Andre T, Lledo G, Hammel P, Bleiberg H, Bouleuc C, Gamelin E, Flesch M, Cvitkovic E, de Gramont A. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1512-8.

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11.Okusaka T, Okada S, Tokuuye K, Wakasugi H, Saisho H, Ishikawa O, Matsuno S, Sato T, Sato K; Non-surgical Treatment Group for Pancreatic Cancer in Japan. Lack of effectiveness of radiotherapy combined with cisplatin in patients with locally advanced pancreatic carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1384-9.

12.Prott FJ, Schonekaes K, Preusser P, Ostkamp K, Wagner W, Micke O, Potter R, Sulkowski U, Rube C, Berns T, Willich N. Combined modality treatment with accelerated radiotherapy and chemotherapy in patients with locally advanced inoperable carcinoma of the pancreas: results of a feasibility study. Br J Cancer. 1997;75(4):597-601.

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