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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2005 Stereotaktische Bestrahlung von Hirnmetastasen

Stephanie E. Combs, Daniela Schulz-Ertner, Christoph Thilmann und Jürgen Debus, Universität Heidelberg, Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie.

Das Mammakarzinom ist die zweithäufigste Grunderkrankung, die zu Hirnmetastasen führt. Insgesamt haben Patienten mit Hirnmetastasen eine schlechte Prognose. Therapiebausteine sind die symptomatische Therapie, die neurochirurgische Resektion, die Strahlentherapie als Ganzhirnbestrahlung oder als stereotaktische Radiochirurgie, sowie die Chemotherapie. Im folgenden Artikel wird die Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) dargestellt, die als eine sichere und effektive Alternative zur neurochirurgischen Resektion immer weiter entwickelt worden ist.
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Hirnmetastasen stellen die größte Gruppe von bösartigen Hirntumoren dar, und können sowohl im Hirnparenchym als auch an den Leptomeningen auftreten (1). Die Inzidenz zerebraler Metastasen liegt bei 20-40%. Die berichteten Prozentzahlen basieren auf Daten von Autopsien, chirurgischen und radiochirurgischen Daten (2,3). Insgesamt zeigt sich ein klarer Trend hin zu einer zunehmenden Inzidenz von Hirnmetastasen, da bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen ein immer längeres Gesamtüberleben durch frühere Diagnose der Erkrankungen und durch immer effektivere Therapien erreicht werden kann. Viele Metastasen werden bei Patienten diagnostiziert, die noch keine neurologische Symptomatik entwickelt haben, da Untersuchungen des Zentralnervensystems ein entscheidender Teil der Screening- und Staginguntersuchungen sind. 0
Die Mehrzahl der Patienten mit Hirnmetastasen entwickelt im Laufe der Erkrankung neurologische Defizite. Diese sind abhängig von der Größe der Metastase und insbesondere von ihrer Lage im Gehirn. Die häufigsten Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, motorische und sensorische Defizite, sowie Wesensveränderungen, epileptische Krampfanfälle und Hirnnervenparesen.
Die häufigsten Grunderkrankungen sind das maligne Melanom, das kleinzellige Bronchialkarzinom, das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom, das Nierenzellkarzinom sowie das Mammakarzinom. Insgesamt ist das Mammakarzinom die zweithäufigste Grunderkrankung, die zu Hirnmetastasen führt (3).
Die Therapiemöglichkeiten für Hirnmetastasen haben sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Bausteine der Therapie sind eine symptomatische Therapie, die neurochirurgische Resektion, die Strahlentherapie als Ganzhirnbestrahlung oder als stereotaktische Radiochirurgie, sowie die Chemotherapie (4).
Insgesamt ist die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen vergleichsweise schlecht. Durch alleinige supportive Maßnahmen, die sowohl die antiödematöse Medikation mit Steroiden oder Glycerolsaft sowie die medikamentöse antiepileptische Behandlung umfassen, kann ein medianes Überleben von 1-2 Monaten erreicht werden (1;4). Bei singulären oder solitären Hirnmetastasen und kontrolliertem extrakraniellem Befall ist, ein guter Allgemeinzustand vorausgesetzt, eine neurochirurgische Resektion der Metastase möglich (5). Voraussetzung hierfür ist jedoch auch eine operativ gut zugängliche Läsion. In einzelnen Fällen, in denen sehr große Metastasen zu einer massiven Hirndrucksymptomatik führen, wird eine neurochirurgische Resektion zur akuten Entlastung durchgeführt.
Die neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen kann als alleinige Maßnahme, oder gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung (WBRT) durchgeführt werden. Die WBRT gilt derzeit als Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen. Dabei werden in der Regel Gesamtdosen von 30-40 Gy, in Einzeldosen von 2-3 Gy, über einen Zeitraum von 2-4 Wochen appliziert. Durch eine alleinige WBRT kann das mediane Gesamtüberleben auf 3-5 Monate prolongiert werden (6,7).
Die Kombination von neurochirurgischer Resektion und einer WBRT kann das mediane Gesamtüberleben auf 10-11 Monate im Vergleich zu 4-5 Monate durch eine alleinige neurochirurgische Resektion verlängern (5,8). 1
Während der letzten beiden Jahrzehnte ist die Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) als effektive und sicher durchzuführende Alternative zur neurochirurgischen Resektion immer weiter entwickelt worden. Die SRS ist eine besondere Form der Strahlentherapie, bei der die zu applizierende hohe Dosis in einer einzigen Sitzung appliziert werden kann (2,9). Dabei kann ein steiler Dosisgradient um das definierte Zielvolumen erzeugt werden, so dass das gesunde umliegende Gewebe sowie Risikostrukturen geschont werden können (10,11). Die Patienten werden zur Durchführung der SRS in einer individuell angefertigten Maskenfixation aus ScotchCast™ immobilisiert (Abb. 1) (2). Für die Bestrahlungsplanung werden kontrastmittelunterstütze MRT- und CT-Aufnahmen durchgeführt, bei denen ein noninvasives stereotaktisches Lokalisationssystem an die Maske adaptiert wird, sodass eine geometrische Exaktheit von 1-2 mm garantiert werden kann (Abb. 2) (12;13). Das Zielvolumen bei der SRS von Hirnmetastasen umfasst das kontrastmittelaufnehmende Areal sowie einen 1-2 mm messenden Sicherheitssaum).
Die SRS kann bei Patienten mit 1-3 Hirnmetastasen sowohl als alleinige lokale Therapiemaßnahme, als auch in Kombination mit einer WBRT eingesetzt werden. Insgesamt ist die Stereotaktische Radiochirurgie nebenwirkungsarm. Eine mögliche Nebenwirkung ist die Strahlennekrose, deren Risiko jedoch unter 1% einzustufen ist und von der Dosis abhängt (14-16). Als radiogene Nebenwirkung kann ein ausgeprägtes perifokales Ödem verursacht werden, das mit einem Kompressionseffekt durch die Raumforderung und mit starken Kopfschmerzen einhergehen kann. Durch Applikation von Steroiden bilden sich diese Symptome wie auch die morphologischen Veränderungen zumeist vollständig zurück. In seltenen Fällen, bei irreversibler Schädigung von Hirngewebe (Radionekrose), kann eine operative Resektion des nekrotischen Areals notwendig werden.
Die Hospitalisierungszeiten sind bei der SRS kurz, da die Strahlendosis in einer einzigen Sitzung appliziert werden kann. Die Nebenwirkungen nach SRS sind sehr gering, insbesondere tritt Alopezie auf, die nach eine WBRT zu beobachten ist. Durch die kurze Behandlungsdauer ist es möglich, eine notwendige systemische Therapie wie ein Chemotherapie im Anschluss an die Strahlentherapie schnell zu beginnen. Die Ergebnisse der SRS sind mit den Ergebnissen des neurochirurgischen Eingriffs vergleichbar (2;14-16). In einer multizentrischen retrospektiven Studie wurden die Ergebnisse der SRS und der WBRT mit den Ergebnissen der neurochirurgischen Resektion und nachfolgender WBRT verglichen. Nach SRS lag die mediane Überlebenszeit bei 14 Monaten, die lokalen Tumorkontrolle bei 86% (5;17;18). In einer retrospektiven Analyse von Pirzkall et al. konnte eine lokale Kontrolle von 92% erreicht werden in einem Kollektiv mit 236 Patienten (10). Die Rolle der WBRT vor oder nach einer SRS ist derzeit noch nicht klar definiert und wird in einer großen, randomisierten Studie der EORTC evaluiert. Bisher konnte jedoch in einer großen, randomisierten Phase-III-Studie der RTOG gezeigt werden, dass Patienten mit einer einzelnen, nicht-resezierbaren Hirnmetastase mit WBRT und SRS als fokalem Boost ein verlängertes Gesamtüberleben und einen besseren Allgememeinzustand aufzeigten als Patienten, die nur eine WBRT erhalten hatten (6). Patientinnen mit Mammakarzinom nehmen innerhalb dieser Patienten eine besondere Rolle ein, da sie die längsten Überlebenszeiten nach Lokaltherapie aufweisen. Mit einer 2-Jahresüberlebensrate von 25% und einer 5-Jahresüberlebensrate von 17% umfasst die Gruppe viele Langzeitüberleber (3;19). Besonders bei Patienten mit extrakraniell unkontrolliertem Befall ist es derzeit unklar, ob eine alleinige SRS nicht equieffektiv zu einer WBRT mit/ohne SRS als fokalem Boost ist, da eine notwendige systemische Therapie nach alleiniger SRS zu einem früheren Zeitpunkt begonnen werden kann. Eine retrospektive Analyse unserer Patientinnen mit Mammakarzinom zeigte, dass bei Patientinnen mit extrakraniell unkontrolliertem Tumorbefall eine SRS ohne WBRT zumindest gleich gut im Hinblick auf die lokale und lokoregionäre Kontrolle sowie auf das Gesamtüberleben sein kann (2). Die Ergebnisse dieser Studie müssen jedoch in einer randomisierten Studie abgesichert werden. 2
Auf der Basis des derzeitigen wissenschaftlichen Standards sollte bei Patienten mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen das in Abbildung 3 dargestellte Behandlungsschema berücksichtigt werden.
Bei singulären Hirnmetastasen und kontrolliertem extrakraniellem Befall ist eine neurochirurgische Resektion oder eine SRS gleichermaßen zu empfehlen. In beiden Fällen kann eine WBRT angeschlossen werden. Bei unkontrolliertem extrazerebralem Befall ist eine WBRT mit oder ohne SRS zu empfehlen, wobei bei extremer Hirndrucksymptomatik eine neurochirurgische Resektion zur akuten Entlastung zu erwägen ist. Im Falle einer solitären Hirnmetastase ist eine WBRT in Kombination mit einer neurochirurgischen Resektion oder einer SRS empfehlenswert.
Bei Vorliegen von 2-3 Hirnmetastasen und kontolliertem Primarius ist eine WBRT, ggf. mit einer Dosisaufsättigung durch eine SRS, ratsam. Für symptomatische Hirnmetastasen kann eine neurochirurgische Resektion in Betracht gezogen werden, wobei bei schlechtem Allgemeinzustand der Patienten oder unkontrolliertem extrakraniellem Befall eine WBRT nach initialer Stabilisierung durch eine medikamentöse antiödematöse Therapie zu empfehlen ist. Für Patienten mit mehr als 3 Hirnmetastasen ist eine WBRT die Standardtherapie.
Kommt es nach erfolgter Therapie von Hirnmetastasen durch eine WBRT, SRS oder Operation zu einer progredienten Hirnmetastasierung, gibt es mehrere Möglichkeiten der Salvagetherapie: Einzelne Metastasen können mit SRS kontrolliert werden. Eine WBRT kann, wenn nicht schon bei Erstdiagnose der zerebralen Metastasen erfolgt, als Salvage-WRBT durchgeführt werden. Nicht zuletzt kann aber auch eine Chemotherapie für progrediente Hirnmetastasen effektiv sein.

Fazit
Die SRS ist eine sichere und effektive Therapieform für Hirnmetastasen sowohl in der Primärsituation als auch im weiteren Krankheitsverlauf. Aufgrund der schnellen Dosisapplikation in nur einer Sitzung und der geringen Nebenwirkungen ist eine systemische Therapie zeitnah möglich. 3

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