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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2008 Stellenwert der Erhaltungstherapie in der palliativen Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)

Alexander Schmittel, Charité, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin, Berlin.

Die Erhaltungstherapie mit nicht-kreuzresistenten Zytostatika wie Pemetrexed oder Docetaxel führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens beim metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Der beobachtete Vorteil im Gesamtüberleben durch eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed in der Subgruppe von Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen sollte durch eine längere Nachbeobachtungszeit bzw. weitere prospektive Studien untermauert werden. In einer asiatischen Population ergeben sich Hinweise für eine Überlebensverlängerung durch eine Erhaltungstherapie mit Gefitinib bei Patienten mit Adenokarzinomen. Bei Europäern ist die Erhaltungstherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors unzureichend untersucht. Somit kann aus heutiger Sicht die Erhaltungstherapie nach palliativer Chemotherapie des NSCLC nicht für alle Patienten und alle klinischen Situationen empfohlen werden.
Die systemische Chemotherapie ist als palliative Therapie des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im Stadium IIIB mit malignem Pleuraerguss und im Stadium IV für Patienten in gutem Allgemeinzustand etabliert. In der Regel werden Kombinationen aus Cisplatin oder Carboplatin und einem weiteren Zytostatikum wie Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin, Pemetrexed oder Vinorelbin eingesetzt.

Neuere Studien weisen auf eine Wirksamkeitsverbesserung durch die Hinzunahme von Antikörpern zur Kombinationschemotherapie hin. Hierbei handelt es sich zum einen um Bevacizumab, einen Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und zum anderen um Cetuximab, einen Antikörper gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF-R).

Die Hinzunahme von Bevacizumab zur Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel bei einem selektionierten Patientengut mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen führte zu einem Überlebensvorteil, wenngleich die Hinzunahme von Bevacizumab zur Kombination bestehend aus Cisplatin und Gemcitabin bei einem ähnlichen Patientengut lediglich einen Vorteil im progressionsfreien Überleben, aber nicht im Gesamtüberleben zeigte [1, 2].

Cetuximab zusätzlich zur Kombination aus Cisplatin und Vinorelbin bei bezüglich der Histologie, unselektionierten Patienten führte zu einem Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Cisplatin/Vinorelbin-Chemotherapie [3]. Bevacizumab und Cetuximab wurden in all diesen Studien als Erhaltungstherapie bis zum Progress fortgeführt.

Die optimale Dauer der primären Chemotherapie zur Verlängerung des Überlebens und zur Verbesserung von Symptomen ist unklar. Drei unterschiedliche Ansätze zur Beleuchtung der Bedeutung einer Erhaltungstherapie wurden in klinischen Studien untersucht:
1. Die Fortführung der primären Chemotherapie als
Erhaltungstherapie bis zum Progress.
2. Der Wechsel auf nicht kreuzresistente Zytostatika
nach primärer Chemotherapie.
3. Die Erhaltungstherapie mit einem sogenannten
„Biological“ nach abgeschlossener primärer Chemotherapie.

Die vorliegende Übersichtsarbeit soll die Ergebnisse dieser drei Ansätze zusammenfassen.

1. Fortführung der primären Chemotherapie als Erhaltungstherapie
Drei prospektiv randomisierte Phase-III-Studien haben den Stellenwert dieses Konzepts untersucht: In der ersten Studie wurden 3 versus 6 Zyklen einer Chemotherapie mit Mitomycin, Vinblastin und Cisplatin verglichen. In dieser Studie, die 308 Patienten randomisierte, zeigte sich kein signifikanter Unterschied im medianen Überleben (6 vs. 7 Monate; p=0,2) [4].

In einer zweiten Studie wurden 230 Patienten randomisiert in 4 Zyklen Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Paclitaxel als Monotherapie zum Zeitpunkt der Progression versus eine kontinuierliche Behandlung mit Carboplatin/Paclitaxel bis zum Progress [5]. Die Analyse zeigte keine signifikanten Unterschiede im medianen Überleben (6,6 versus 8,8 Monate) sowie im 1-Jahresüberleben (28% versus 34%, 4 Zyklen versus kontinuierlicher Therapie). Die Rate an therapieassoziierter Neurotoxizität war im Arm der kontinuierlichen Therapie signifikant höher. Die Lebensqualitätsanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied.

Eine dritte Studie rekrutierte 452 Patienten, die eine Kombination aus Cisplatin plus Paclitaxel oder Docetaxel oder Gemcitabin erhielten. Nach 2 Zyklen wurden 314 Patienten mit Ansprechen oder Stabilisierung randomisiert in 2 versus 4 zusätzliche Zyklen der gleichen Chemotherapie. Die mediane Zeit bis zur Progression war mit 4,6 Monaten signifikant geringer im Arm mit 4 Zyklen Chemotherapie versus 6,2 Monate im Arm mit 6 Zyklen. Im Gesamtüberleben fanden sich keine Unterschiede [6].

Auf dem letzten Kongress der American Society for Clinical Oncology (ASCO) wurde eine Metaanalyse zur Frage der Dauer der Chemotherapie vorgestellt [7]. Die Erhaltungschemotherapie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit einer Hazard-ratio (HR) von 0,78 (95% CI 0,72-0,86). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied HR 0,94 (95% CI 0,87-1,01; p=0,1). Diese Metaanalyse basierte auf publizierten Daten aus 13 randomisierte Studien mit insgesamt 2416 Patienten.

2. Erhaltungstherapie mit nicht kreuzresistenten Zytostatika
Die Interpretation der Studien zur Erhaltungstherapie mit nicht kreuzresistenten Zytostatika wird durch den Einfluss von Folgetherapien auf das Überleben kompliziert. Zwei große randomisierte Phase-III-Studien mit älteren Chemotherapiekombinationen konnten keinen Vorteil einer sequenziellen Gabe eines modernen Zytostatikums zeigen.

In der ersten Studie wurden 573 Patienten im Stadium IIIB und IV mit zwei Zyklen MIC (Mitomycin, Ifosfamid und Cisplatin) gefolgt von Radiotherapie oder vier Zyklen MIC-Chemotherapie, abhängig vom Tumorstadium, behandelt. Nach der Induktionstherapie hatten 181 Patienten eine Remission und wurden in eine Erhaltungstherapie mit Vinorelbin oder einen Beobachtungsarm randomisiert. Die Überlebensanalyse zeigte im Vinorelbin-Arm ein 1-Jahresüberleben von 42% versus 51%. Das 2-Jahresüberleben lag in beiden Gruppen bei 20% [8]. Eine zweite Studie randomisierte 281 Patienten mit Ansprechen auf 3 Zyklen Chemotherapie in 3 weitere Zyklen mit Gemcitabin, Ifosfamid und Cisplatin oder in eine Monotherapie bestehend aus 3 Zyklen Paclitaxel. Hier zeigten sich keine Unterschiede im Überleben [9].

Im Gegensatz hierzu zeigten zwei neuere Phase-III-Studien einen Benefit für die sequenzielle Chemotherapie mit nicht kreuzresistenten Medikamenten. In der ersten Studie wurden 307 Patienten mit Ansprechen oder Stabilisierung nach 4 Zyklen Gemcitabin und Carboplatin randomisiert. In einem Arm wurde bis zu 6 Zyklen Docetaxel gegeben, im anderen Arm wurde zunächst beobachtet und bei Progress mit Docetaxel behandelt. Die unmittelbare Docetaxeltherapie führte im Trend zu einer Verlängerung des medianen Überlebens auf 11,9 versus 9,1 Monaten, p=0,07. Das 1-Jahresüberleben lag bei 48,5 versus 38,3% [10].

In einer zweiten Studie wurden 663 Patienten mit 4 Zyklen einer platinhaltigen Dublette (Cis- oder Carboplatin + Gemcitabin, Docetaxel oder Paclitaxel) behandelt. Bei Ansprechen oder Stabilisierung erfolgte die Randomisierung 2:1 in einen Erhaltungstherapiearm mit Pemetrexed oder einen Placeboarm. Die Erhaltungstherapie führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Der Median lag bei 4,0 versus 2,0 Monaten (HR 0,60; 95% CI 0,49-0,73). Das mediane Überleben im Erhaltungstherapie-Arm lag bei 13 Monaten versus 10,2 Monaten im Placeboarm (HR 0,80; 95% CI 0,63-1,01, p=0,06). Eine Folgetherapie erhielten 37% der Patienten im Pemetrexed-Arm und ca. 50% im Placeboarm. In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich, dass Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinomen signifikant von der Pemetrexed-Erhaltungstherapie bezüglich des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens profitiert hatten. Das Gesamtüberleben in dieser Subgruppe lag bei 14,4 Monaten versus 9,4 Monate. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen hatten keinen Vorteil von der Pemetrexed-Erhaltungstherapie [11].

3. Erhaltungstherapie mit einem „Biological“
Die sequenzielle Erhaltungstherapie mit dem EGF-Rezeptor (EGF-R)-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Gefitinib wurde in einer japanischen Phase-III-Studie untersucht. Die Patienten erhielten entweder 3 bis 6 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapiekombination oder nach 3 Zyklen Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Gefitinib 250 mg bis zum Progress. Die Überlebensanalyse ergab keinen signifikanten Unterschied in beiden Armen. Im alleinigen Chemotherapiearm betrug das mediane Überleben 12,9 Monate, im Erhaltungstherapie-Arm 13,7 Monate (HR=0,86, 95% KI 0,72-1,03, p=0,10). Die Analyse des sekundären Endpunktes PFS zeigte eine signifikante Vorteil für die Gefitinib-Erhaltungstherapie. Im Median betrug das progressionsfreie Überleben 4,6 versus 4,27 Monate (HR 0,68, 95% CI 0,57-0,80, p<0,001) [12]. In der Subgruppe von Patienten mit Adenokarzinomen führte die Gefitinib-Erhaltungstherapie zu einer signifikanten Überlebensverlängerung mit einem medianen Überleben von 15,4 versus 14,3 Monaten (HR 0,79; 95% KI 0,65-0,98, p=0,03). Im Standardtherapie-Arm erhielten 50% der Patienten Gefitinib in späteren Therapielinien.

Schlussfolgerung
Die Erhaltungstherapie mit nicht-kreuzresistenten Zytostatika oder TKI des EGF-R stellt ein interessantes Konzept in der palliativen Behandlung dar. Aus heutiger Sicht kann davon ausgegangen werden, dass hierdurch eine Verlängerung des PFS erreicht werden kann, ob auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielbar ist, bleibt offen. Zukünftige Studienkonzepte sollten die Erhaltungstherapie weiter untersuchen und Subgruppen von Patienten definieren, die besonders profitieren. Der histologische Subtyp und Biomarker könnten dazu dienen die Erhaltungstherapie individualisiert und mit besserer Effektivität zu entwickeln.

Quelle: Literatur:

1. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.
2. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704, J Clin Oncol 2007; 25:LBA5714.
3. Pirker R, Szczesna A, von Pawel J, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2008; 26:3.
4. Smith IE, O’Brien ME, Talbot DC et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastin and cisplatin. J Clin Oncol 2001; 19:1336-1343.
5. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20:1335-1343.
6. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5233-5239.
7. Soon Y,Stockler MR,Boyer M, Askie L. Duration of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: An updated systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2008; 26:8013.
8. Westeel V et al. Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506
9. Sculier JP, Lafitte JJ, Lecomte J, et al. A phase III randomised trial comparing sequential chemotherapy using cisplatin-based regimen and paclitaxel to cisplatin-based chemotherapy alone in advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2007; 18:1037-1042.
10. Fidias P, Dakhil S, Lyss A, et al. Phase III study of immediate versus delayed docetaxel after induction therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: Updated report with survival J Clin Oncol 2007; 25:LBA5716.
11. Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: A phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:811.
12. Hida T, Okamoto I, Kashii T, et al. Randomized phase III study of platinum-doublet chemotherapy followed by gefitinib versus continued platinum-doublet chemotherapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG). J Clin Oncol 2008; 26:LBA8012.


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