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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 State of the Art Meetung zur Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren der Kommission Ovar der ARbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)

Die Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie veranstaltet alle zwei Jahre ein State of the Art Meeting zu Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren. Wesentliche Themen des diesjährigen Symposiums waren die von Prof. Dr. A. du Bois, Wiesbaden durchgeführte Erhebung zur Qualitätssicherung der Therapie des Ovarialkarzinoms in Deutschland sowie die Präsentation der von Dr. P. Harter, Wiesbaden geleiteten operativen Rezidivstudien DESKTOP I-III. Neben neuen Daten zu Screening, Prävention, pathologischer und molekularbiologischer Diagnostik sowie zur Systemtherapie wurde der Schwerpunkt des diesjährigen Meetings auf operative Teaching Lectures zu Deperitonealisierung, systematischer pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie, Darm- und Oberbauchchirurgie gelegt. Die Vorträge des State of the Art Meetings sind auf der Homepage der AGO unter www.ago-online.org einzusehen.
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Das Ovarialkarzinom ist das fünfthäufigste Karzinom der Frau. Nach wie vor werden mehr als 70% der Ovarialkarzinome in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, wenn die Erkrankung bereits in der gesamten Abdominalhöhle ausgebreitet ist. Mit einer 5-Jahresüberlebensrate unter 40% ist die Prognose trotz zahlreicher therapeutischer Fortschritte in den letzen Jahren weiterhin ungünstig.Entscheidend für das Überleben der Patientin in dieser Situation ist, dass sie eine leitliniengerechte operative Therapie erhält mit dem Ziel der maximalen Tumorreduktion und im Anschluss eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel. Die von Prof. A. du Bois für die Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie durchgeführte Qualitätssicherungserhebung ergab, dass die Therapiequalität und die Einhaltung der Therapiestandards in Deutschland sehr unterschiedlich sind. Die Folgen sind gravierend: Mit einer leitliniengerechten Therapie leben nach 4 Jahren noch über 60%, bei einer „suboptimalen“ Therapie dagegen nur noch 25% der Patientinnen. Lediglich 35,5% der Frauen, die an Eierstockkrebs im Frühstadium erkrankt sind und nur 2 von 3 Patientinnen mit fortgeschrittenem Tumorstadium erhalten eine Therapie nach den heutigen Standards (A. du Bois et al., Der Frauenarzt, submitted; www.eierstock-krebs.de).Um die Therapiequalität des Ovarialkarzinoms zu verbessern, werden seit 2008 in Analogie zu den Brustzentren Gynäkologische Krebszentren von der Deutschen Krebsgesellschaft nach strengen Erhebungskriterien zertifiziert. Rationale und Anforderungen an diese Zentren wurden von Prof. O. Ortmann, Regensburg berichtet. Diese Zentren müssen neben den entsprechenden Fallzahlen, eine adäquate Versorgungsstruktur und die Einhaltung leitliniengerechter Therapiestandards nachweisen. Bereits zertifizierte Zentren sind auf der Homepage der DKG nachzulesen (www.dkg.de). Die aktualisierten Empfehlungen der Kommission zu Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren sind im Folgenden dargestellt.


Früherkennung und Screening

Typische, aber völlig unspezifische Symptome sind Bauchschmerzen, Völlegefühl, Blähungen in mehr als 30% der Fälle und eine Zunahme des Bauchumfangs, die oftmals bereits 6 Monate vor der Diagnosestellung berichtet werden. Im Unterschied zum Mamma- und Zervixkarzinom gibt es bisher keine effektive Screeningmaßnahme, die eine Diagnose in frühen Stadien ermöglicht. Weder routinemäßig bestimmtes CA125 noch die jährliche Vaginalsonographie können derzeit aufgrund der geringen Sensitivität zur zuverlässigen Früherkennung eines Ovarialkarzinoms empfohlen werden.


Hereditäres Ovarialkarzinom und Prävention

10% der Ovarialkarzinome sind genetisch bedingt. Am häufigsten sind Mutationen im BRCA1- und -2-Gen. Bei gesunden BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen führt die prophylaktische Entfernung der Eierstöcke und Eileiter nach abgeschlossener Familienplanung zu einer Risikoreduktion für ein Ovarialkarzinom um mehr als 80% und ist damit derzeit die effektivste Methode der Prävention. Auch die Einnahme eines oralen Kontrazeptivums, der „Pille“ vermindert das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken.


Operative Therapie

Die Therapie des Ovarialkarzinoms besteht in der Operation mit Entfernung allen bösartig veränderten Gewebes gefolgt von einer Chemotherapie. Bei der Operation ist die Exploration und die Entnahme von Gewebeproben in der gesamten Bauchhöhle unbedingt erforderlich, da durch die Lage der Eierstöcke inmitten der Bauchhöhle Tumorabsiedlungen am Darm, Bauchfell, den Zwerchfellen und allen weiteren Organen in der Bauchhöhle vorkommen können. Darüber hinaus muss das Lymphabflussgebiet der Eierstöcke, das sind die Lymphknoten im Becken und entlang der Hauptschlagader, der Aorta abdominalis, untersucht werden. Die obligaten operativen Maßnahmen sind in den Leitlinien festgelegt, werden aber zum Teil im klinischen Alltag noch unzureichend durchgeführt. Die adäquate Operation mit oben beschriebenen Stagingmaßnahmen ist der entscheidende Faktor für das Überleben. Patientinnen, bei denen alle Tumorabsiedlungen entfernt werden können, bei denen am Ende der Operation kein Tumorrest verbleibt, haben eine signifikant günstigere Prognose als Patientinnen, bei denen Tumor zurückbleibt.

In einer aktuellen Analyse von A. du Bois et al. an über 3000 Patientinnen aus drei randomisierten AGO Multicenterstudien, konnte die herausragende Bedeutung der Komplettresektion für das Überleben im Unterschied zu postoperativ verbliebenem, auch minimalem Resttumor gezeigt werden. Das mediane Überleben von tumorfrei operierten Patientinnen betrug 99,1 Monate im Vergleich zu 36,2 Monaten bei Patientinnen mit Resttumor von 1-10 mm und 29,6 Monaten bei Patientinnen mit Resttumor größer 10 mm (A. du Bois et al., Cancer 2009; 15:1234-1244). Somit stellt die makroskopisch komplette Tumorresektion das Ziel der Primäroperation dar. Um beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ein optimales Operationsergebnis zu erreichen, sind neben der Entfernung der Eierstöcke, der Gebärmutter und des großen Bauchnetzes in einem Großteil der Fälle die Resektion des tumorbefallenen Bauchfells im Becken, an den Zwerchfel-len, in den Kolonrinnen, Darmteilresektionen und zusätzlich Eingriffe im Oberbauch erforderlich. Ein therapeutischer Benefit durch die Entfernung der Lymphknoten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom kann bisher nur aus einer prospektiven Studie abgeleitet werden. Da die Lymphonodektomie auch Morbidität wie Lymphödem, Lymphzysten, bleibende Nervenschädigungen durch die benachbarte Lage von Lymphbahnen und Nervenfasern verursacht, hat die AGO Studiengruppe die LION Studie initiiert, die Nutzen und Risiken der Lymphknotenentfernung beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom klären wird.

Standard ist weiterhin die primäre Operation mit maximaler Tumorreduktion gefolgt von der Chemotherapie. Die operative Tumorreduktion nach neoadjuvanter Chemotherapie mit anschließender Operation kann möglicherweise für eine Untergruppe von Patientinnen von Vorteil sein. Bisher existieren aber keine Selektionskriterien anhand derer vorhergesagt werden kann, welche Patientinnen von einem solchen Vorgehen profitieren. In einer Substudie wird untersucht, welchen Einfluss die radikale Lymphonodektomie auf die Sexualität der Frauen hat.


Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Hinsichtlich der Systemtherapie wurden in den letzten Jahren zahlreiche Fragestellungen in großen Studien abgehandelt. Standard ist weiterhin die Gabe von 6 Zyklen der Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel in dreiwöchentlichem Abstand. Dieses Schema weist bisher bezüglich Effektivität und Nebenwirkungsprofil die günstigsten Daten auf. Im Jahr 2008 wurde eine Studie aus Japan mit wöchentlicher, dosisdichter Gabe von Paclitaxel vorgestellt, in der ein signifikanter Vorteil für das progressionsfreie, nicht aber für das Gesamtüberleben durch die wöchentliche Gabe von Paclitaxel anstelle der dreiwöchentlichen Gabe gezeigt wurde (Isonishi et al. 2008, J Clin Oncol 26; 15 S: Abstr. 5506). Diese Ergebnisse sind beachtlich. Bevor jedoch hieraus therapeutische Konsequenzen gezogen werden, sollte die Publikation der Gesamtdaten und Ergebnisse weiterer Studien abgewartet werden. Dies ist bisher nicht erfolgt.

Die intraperitoneale Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom war in mehreren Studien mit einer höheren Überlebensrate assoziiert als die konventionelle intravenöse Therapie. Die bisher geprüften Schemata waren mit einer hohen Toxizität verbunden, so dass die Anwendung nicht empfohlen werden kann. Zur intraperitonealen hyperthermen Chemotherapie (HIPEC) liegen derzeit nur wenige Daten aus nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Fallzahlen vor, die nahezu ausschließlich die Durchführbarkeit der Methode beschreiben. Hierbei erfolgt nach sehr radikaler Tumorreduktion die Chemotherapie intraoperativ und wird meist sequentiell klassisch intravenös fortgesetzt. Die bisher vorliegenden Ergebnisse einzelner Kliniken erscheinen dem „traditionellen“ Vorgehen Operation gefolgt von intravenöser Chemotherapie bei erheblich höherer Belastung der Patientinnen nicht überlegen.


Molekularbiologische Therapieansätze/ Tumor Biologicals

Aktuelle Studien prüfen die Effektivität tumorbiologischer Ansätze in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Die meisten Daten liegen zur Therapie mit Bevacizumab vor. Bevacizumab bindet VEGF und hemmt hierdurch die Tumorneoangiogenese. In Studien beim rezidivierten Ovarialkarzinom konnte mit Bevacizumab in der Monotherapie ein Ansprechen erreicht werden, das mit den Remissionsraten etablierter Zytostatika vergleichbar ist. Der therapeutische Benefit der Bevacizumabgabe in der Firstline Therapie wurde aktuell in zwei großen internationalen Studien untersucht. Die AGO Studiengruppe hat an der ICON 7 Studie teilgenommen, die in Deutschland unter dem Titel AGO-OVAR 11 geführt wurde (www.ago-ovar.de). Die Rekrutierung beider Studien ist abgeschlossen. Abagovomab ist ein in Deutschland entwickelter muriner monoklonaler anti-idiotypischer Antikörper, der das CA125-Antigen funktionell imitiert und eine spezifische humorale Immunantwort gegen den Tumor induzieren kann. Die Effektivität dieses anti-idiotypischen Antikörpers gegen CA125 wurde in einer internationalen multizentrischen Phase-III-Studie in der Primärtherapie bei Patientinnen mit Komplettremission nach 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel untersucht (www.ago-ovar.de). Erste Daten aus den oben genannten Studien werden in nächster Zeit erwartet. Aktuell starten zwei klinische Prüfungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Deutschland, die die Effektivität von Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren als Erhaltungstherapie oder parallel zur Chemotherapie prüfen.


Nachsorge

Nach abgeschlossener Primärtherapie wird den Patientinnen in den ersten drei Jahren eine dreimonatliche Nachsorgeuntersuchung mit gynäkologischer Untersuchung und Vaginalsonographie beim Frauenarzt empfohlen. Im Vordergrund stehen die Rehabilitation und die Beratung der Patientin, die Behandlung von Therapie-assoziierten Nebenwirkungen und die Symptomkontrolle. Der Tumormarker CA 125 sollte nicht routinemäßig bestimmt werden. Eine Erhöhung des Tumormarkers führt zwar zu einer frühzeitigeren Erkennung des Rezidivs, die Patientin profitiert aber nicht von dem früheren Beginn einer erneuten Systemtherapie bezüglich des Gesamtüberlebens. Dies wurde durch die Daten der MRC OV05 und EORTC 55955 Studie bestätigt, die beim diesjährigen Kongress der Amerikanischen Krebsgesellschaft von Gordon Rustin et al. vorgestellt wurden. Patientinnen nach Primärtherapie eines Ovarialkarzinoms mit Erhöhung des Tumormarker Ca 125 wurden entweder sofort behandelt oder erst bei Auftreten von Symptomen oder klinischem Nachweis des Rezidivs. In der Gruppe mit sofortiger Behandlung bei isolierter Tumormarkererhöhung erfolgte die Therapie im Median 5,6 Monate früher als im Kollektiv mit Therapiebeginn bei Symptomen. Die Patientinnen mit frühem Therapiebeginn wiesen kein längeres Gesamtüberleben auf als die Frauen, die erst bei Auftreten von Symptomen behandelt wurden. Zudem war die Lebensqualität bei frühem Therapiebeginn ungünstiger als bei späterem Beginn.


Ovarialkarzinomrezidiv

Zum Stellenwert der Rezidivoperation existieren bisher nur retrospektive Studien. Wahrscheinlich profitieren nur Patientinnen, die im Rahmen der Rezidivoperation tumorfrei operiert werden können hinsichtlich des Überlebens. Als prädiktiv günstige Parameter für das Erzielen eines tumorfreien Situs wurden ein guter Allgemeinzustand, Tumorfreiheit nach Primäroperation und das Fehlen von Aszites beim Rezidiv evaluiert und in der DESKTOP II Studie der AGO Kommission validiert. Die prospektive Überprüfung ist in der randomisierten DESKTOP III Studie der AGO Studiengruppe geplant. Beim platinrefraktären Rezidiv, definiert als Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Primärtherapie ist eine erneute tumorreduktive Operation nur in Einzellfällen nach sorgfältiger Abwägung sinnvoll. Empfohlen wird die Durchführung einer nicht platinhaltigen Monochemotherapie. Effektivität wurde für Topotecan, pegyliertes liposomales Doxorubicin und Gemcitabine in randomisierten Studien nachgewiesen. Bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom, definiert als rezidivfreies Intervall > 6 Monate nach Abschluss der Primärtherapie, besteht Evidenz, dass sie bei einem Rezidiv von einer platinhaltigen Kombinationstherapie gegenüber der Platinmonotherapie profitieren. Die Wahl der Kombination, ob Platin/Paclitaxel oder Platin/Gemcitabine sollte in Absprache mit der Patientin nach Abwägen der unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile der Substanzen erfolgen. Seit Veröffentlichung der Ergebnisse der Calypso Studie im Juni 2009 (Proc Am Soc Clin Oncol 2009) steht zudem die Kombination Platin/pegyliertes liposomales Doxorubicin als Alternative mit günstigem Nebenwirkungsprofil zur Verfügung. In der zitierten Studie war das progressionsfreie Überleben der Patientinnen, die Carboplatin/ pegyliertes liposomales Doxorubicin erhalten hatten zudem signifikant günstiger als im Kontrollarm mit Carbopaltin/Paclitaxel. Bei Platinallergie oder Kontraindikation gegen Kombinationstherapie ist bei einem rezidivfreien Intervall von 6-12 Monaten pegyliertes liposomales Doxorubicin effektiv. Wie in der Qualitätssicherungsstudie der Kommission Ovar gezeigt werden konnte, profitieren auch Patientinnen mit Rezidiv von einer leitliniengerechten Therapie hinsichtlich ihres Überlebens (A. du Bois, Frauenarzt submitted).
Literatur: www.ago-online.org/leitlinien
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