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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. November 2003 Standards im Wandel: Systemische Chemotherapie fortgeschrittener kolorektaler Karzinome

Dr. med. Dirk Arnold, Dr. med. Wilfried Grothe, Klinik für Innere Medizin IV, Universität Halle-Wittenberg, Dr. med. Axel Grothey, Rochester/USA

Die systemische Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms tritt in eine neue Ära. Die Integration der neuen Substanzen Oxaliplatin und Irinotecan während der letzten Jahre in Erst- und Zweitlinien-Kombinationsprotokolle hat zu einer deutlichen Verbesserung der Ansprechraten, des progressionfreien Überlebens und letztendlich des Gesamtüberlebens mit medianen Überlebenszeiten von über 20 Monaten geführt. In den gegenwärtig laufenden randomisierten Untersuchungen wird geprüft, ob Capecitabin neben dem Einsatz in der Monotherapie auch eine mögliche Alternative zu 5-FU/FA in der Kombinationstherapie mit Irinotecan und Oxaliplatin darstellt. Dies wäre ein erheblicher Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität in der palliativen Situation. Als neues, innovatives Therapieprinzip könnten schon binnen kurzer Zeit „targeted therapies“, wie VEGF- oder EGF-Rezeptor-Inhibitoren, in der Zukunft Eingang in die Behandlung des KRK, entweder als Kombinationspartner für etablierte konventionelle Chemotherapeutika oder in der Monotherapie, nach oder anstelle von Chemotherapie, finden. Ob sich aus diesen Ansätzen neue Therapiestandards ergeben werden, lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend beurteilen.
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Mehr als 40 Jahre lang war 5-Fluorouracil (5-FU) weltweit die einzige Substanz mit gut belegter Aktivität in der Therapie des kolorektalen Karzinoms. Verbesserungen der antiproliferativen Aktivität wurden entweder durch die biochemische Modulation (mit z.B Folinsäure oder Methotrexat) oder die Modifikation der Verabreichung (z.B. „chronomoduliert“ oder als kontinuierliche Infusion) erzielt. Gegenüber dem langjährigen Standard von 5-FU als Bolusgabe in Kombination mit Folinsäure (z.B. Mayo-Clinic Protokoll) [09] führte die Verabreichung von 5-FU (± FA) als kontinuierliche Infusion zwar zu einem günstigeren Toxizitätsprofil mit weniger häufig schwere Neutropenien und zu höheren Remissionsraten und der Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, nicht jedoch zu einer Verbesserung des medianen Überlebens [10-12].

Kombination von 5-FU mit Irinotecan oder mit Oxaliplatin
Seit 2000 galt in den USA das sog. „Saltz“- oder IFL-Protokoll, bestehend aus wöchentlich appliziertem Bolus 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS) mit Irinotecan, als Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (KRK). Im Gegensatz hierzu finden in Europa Kombinationstherapien aus protrahiert infundiertem 5-FU/FS und Oxaliplatin oder Irinotecan bevorzugt Verwendung.
Sowohl in der Studie von Douillard et al. (de Gramont oder AIO-Regime +/- Irinotecan, 338 Patienten) [27] als auch der neuen, gerade auf der ASCO-Jahrestagung 2003 vorgestellten Resultaten der EORTC-Studie 40986 (AIO-Schema vs. reduziertes AIO-Schema plus Irinotecan, 430 Patienten) [08] fand sich ein signifikanter Vorteil sowohl hinsichtlich der Remissionsrate als auch des progressionsfreien Überlebens für den Kombinationsarm (Tabelle1). Dabei kann gerade angesichts der Diskussion der letzten Jahre um die erhöhte therapiebedingte Mortalität im Irinotecan-Bolus-5-FU-Protokoll IFL festgehalten werden, dass die Kombination von infusionalem 5-FU mit Irinotecan nicht nur zu längeren Überlebenszeiten, sondern auch zu einem günstigeren Toxizitätsprofil führt [08, 26, 28]. 0
Oxaliplatin ist in der Erstlinienbehandlung kolorektaler Karzinome in Kombination mit sowohl dem infusionalen de-Gramont-Regime als auch der chronomodulierten Verabreichung von 5-FU/ FA [06] dem jeweiligen 5-FU-Vergleichsarm signifikant überlegen. Die deutsche AIO-Studiengruppe verglich die wöchentliche Verabreichung von Oxaliplatin mit Folinsäure und 5-FU [24h] („FUFOX“) mit dem damaligen Standard Mayo-Clinic Protokoll. Hier führte die experimentelle Therapie neben einer Ansprechrate von 49% mit fast 8% kompletten Remissionen auch zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Intervalls. Das FUFOX-Schema zeichnete sich dabei ebenfalls durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit mit dem fast vollständigen Fehlen von Myelosuppression aus; lediglich 17% der Patienten entwickelten im Therapieverlauf eine sensorische Neuropathie [07] (Tabelle2). 1 2
Auf dem ASCO 2003 wurden nun die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der Intergroup-Studie N9741 vorgestellt, in welcher der bisherige US-amerikanische „Standard of care“ IFL (oder Saltz-Protokoll) mit initial 5 und nun noch verbliebenen 2 verschiedenen experimentellen Armen verglichen wurde [29] (Tabelle 3, Abbildung 1). 3
Neben der signifikant überlegenen Effektivität in allen Zielparametern, einschließlich des Überlebens, zeigte sich das FOLFOX Regime auch von Seiten des Toxizitätsspektrums – mit Ausnahme der oxaliplatinbedingten sensorischen Neuropathie – gegenüber dem IFL-Protokoll als besser verträglich. Der deutliche Unterschied im medianen Gesamtüberleben zwischen den beiden Therapiearmen ist wahrscheinlich vorwiegend durch Unterschiede in der Second-line-Therapie beeinflusst worden: 52% aller Patienten im FOLFOX4 Arm erhielten als Zweitlinientherapie Irinotecan, Oxaliplatin war hingegen nur für 17% aller Patienten im IFL Arm als Salvageoption verfügbar, da die Substanz in den USA bislang nicht zugelassen ist.
Somit stellen die Kombinationen von entweder Irinotecan oder Oxaliplatin mit infusionaler Verabreichung von 5-FU gegenwärtig den „standard of care“ dar, die in Studien mediane Überlebenszeiten von mehr als 20 Monaten erzielen konnten. Die Frage nach der optimalen Erstlinientherapie bzw. der optimalen Sequenz wurde in einer Phase III Studie von Tournigand et al. untersucht: Die Randomisierung zwischen FOLFOX-6 (5-FU Bolus + 46h-Infusion plus Oxaliplatin) als Erstlinientherapie, gefolgt von FOLFIRI (5-FU Bolus + 46h-Infusion plus Irinotecan) bei Progress oder der umgekehrten Sequenz (Beginn mit FOLFIRI, dann FOLFOX-6 beim Progress) zeigte für keinen Arm einen signifikanten Vor- oder Nachteil, so dass die Therapiepräferenz sich vorwiegend individuell nach dem Nebenwirkungsspektrum richten sollte. Aufgrund der geringeren Rate an Frühmortalitäten und der höheren Wahrscheinlichkeit für eine ggf. mögliche sekundäre Resektion ist jedoch eine Kombinationstherapie der Monotherapie mit 5-FU (auch der infusionalen!) vorzuziehen. 4

Orale Fluoropyrimidine
Die orale Gabe von 5-FU-Prodrugs imitiert die kontinuierliche Verabreichung, ohne dass die sonst erforderliche Anlage eines venösen Portsystems notwendig wäre. Ein deutlicher weiterer Vorteil für den Patienten bei der oralen Verabreichung besteht im Gewinn von Lebensqualität und Lebenszeit ohne die Einschränkungen durch das Tragen einer Infusionspumpe und ohne den Aufenthalt in Therapieräumen.
Zwei orale Fluoropyrimidine, Capecitabin und UFT, konnten in jeweils zwei prospektiv randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 2.300 Patienten zeigen, dass sie in der Erstlinientherapie der Bolus-FU-Verabreichung vergleichbar sind. Capecitabin als die aktivere der beiden Substanzen war sowohl im progressionsfreien Überleben – dem wichtigsten Parameter für die Beurteilung der Effektivität einer Erstlinientherapie – als auch im Ansprechen dem „Standard“ Bolus-5-FU gleichwertig bzw. überlegen. [18,19, 20,21]. Beide oralen Fluoropyrimidine wiesen ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit deutlich weniger schweren Diarrhoen, Stomatitiden, Neutropenien und Sepsis auf. Capecitabin ist in Deutschland seit 2000 und UFT, in Verbindung mit Folinsäure, seit 2002 in der Erstlinientherapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen.
Die Ergebnisse erster Phase-II-Studien zeigen, dass die Kombinationen von Capecitabin mit Oxaliplatin oder Irinotecan sicher sind und zu vergleichbaren Ansprech- und Überlebensraten wie die infusionalen Schemata zu führen scheinen [40] [42]. Diese Protokolle bilden die Grundlage für die aktivierten Phase-III-Studie 40015 der EORTC zum randomisierten Vergleich von XelIri gegen Irinotecan mit infusionalem 5-FU/ FA und der der Arbeitsgemeinschaft internistischer Onkologie mit dem Vergleich von Capecitabin mit Oxaliplatin gegen den bisherigen Kombinationsstandard FUFOX (Oxaliplatin mit 24h-Infusion von 5-FU). Bei dieser weltweit ersten Studie, die die Gleichwertigkeit von Capecitabin mit infusionalem 5-FU/FA in Verbindung mit Oxaliplatin prüft, konnten bislang bei erfreulich raschem Rekrutierungsverlauf seit Juli 2002 mehr als 240 der insgesamt 420 geplanten Patienten eingeschlossen werden. (Auskunft: Studienzentrale in Bremen oder AIO-Sekretariat in Halle).

Neue Substanzen
Die umfangreiche Grundlagenforschung während der letzten 30 Jahre auf den Gebieten der Molekularbiologie, Biochemie und Zellbiologie führte zur Aufdeckung zahlreicher Mechanismen, die für die intrazelluläre Regulation von Proliferation, Differenzierung, maligne Transformation und Apoptose verantwortlich zu sein scheinen. Auf der diesjährigen Jahrestagung der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) konnten endlich überzeugende Beweise für die Wirksamkeit molekularer Therapien in der klinischen Onkologie erbracht werden. Dabei standen die therapeutischen Verfahren der Anti-Angiogenese und der EGF-Rezeptor-Inhibition im Vordergrund.

Antiangiogenese
In einer der bislang größten Studie beim fortgeschrittenen KRK erhielten 925 Patienten als Erstlinientherapie entweder eine Chemotherapie mit Bolus-5-FU/Folinsäure/Irinotecan (IFL) plus Placebo oder IFL plus Bevacizumab – mit der signifikanten Verbesserung der Ansprechrate, des progressionsfreien Intervalls (mehr als 10 Monate!) sowie des medianen Überlebens für den Bevacizimab-Arm. [30] (Tabelle 5).
Die zusätzliche Toxizität der Therapie durch die Einführung des monoklonalen Antikörpers war äußerst gering und bestand vorwiegend in einer signifikant häufigeren, aber medikamentös beherrschbaren arteriellen Hypertonie. Dennoch lag das mediane Überleben nicht höher als bei sequentiellem Einsatz aller üblichen konventionellen Chemotherapeutika. Ob Bevacizumab in Verbindung mit Oxaliplatin und infusionalem 5-FU zu einer Überlebensverlängerung über die „magischen Hürde“ der 24 Monate führt, bleibt schon initiierten klinischen Studien vorbehalten.

Anti-EGF-Rezeptortherapien
Bereits 2001 waren erste Ergebnisse einer gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth-factor, EGF) gerichteten Therapie beim KRK berichtet worden. Hierbei ließ sich bei Patienten nach Progress unter einer Therapie nach dem Saltz-Protokoll bei 22.5% der Behandelten eine erneute partielle Remission mit einer Kombination aus dem monoklonalen Antikörper C-225 (Cetuximab) und der erneuten Verabreichung von Irinotecan erzielen [45]. Als Monotherapie konnte Cetuximab bei 11% eine partielle Remission erreichen [46]. In der nun vorgestellten randomisierten Phase-II-Studie (BOND) [47] (Tabelle 6)wurden diese Ergebnisse exakt bestätigt: Interessanterweise führt die erneute Kombination von Irinotecan zusätzlich zu Cetuximab zu einer höheren Aktivität als der Antikörper alleine, obwohl zuvor ein Irinotecan-refraktärer Tumor vorlag. Die Hauptnebenwirkung der Therapie mit Cetuximab besteht in akneiformen Hautveränderungen und in Asthenie. Die Kombination von Cetuximab mit Oxaliplatin und 5-FU/FA wird, im Kombination mit dem FUFOX-Protokoll, in Deutschland sowie mit FOLFOX6 in einer Studie der amerikanischen North Central Cancer Treatment Group gegenwärtig in weiteren Phase-I/II-Studien geprüft. Diese Daten werden von den ebenfalls auf der ASCO-Jahrestagung 2003 präsentierten Ergebnissen einer Phase-II-Studie zu einem weiteren, allerdings rein humanen monoklonalen Antikörper gegen EGF-R, dem ABX-EGF, unterstützt. Auch hier konnte mit einer ABX-EGF Monotherapie bei etwa 10% Chemotherapierefraktärer Patienten mit KRK ein Tumoransprechen beobachtet werden [49]. 5
Neben gegen den EGF-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörpern könnten in der Zukunft auch oral verabreichbare Substanzen, welche die intrazelluläre Tyrosin-Kinase-Aktivität des EGF-Rezeptors inhibieren (Substanzklasse der „small molecules“), Verwendung finden. Zwei entsprechende Substanzen (Gefitinib und Erlotinib) befinden sich zur Zeit in der klinischen Entwicklung beim Kolonkarzinom (Phase I/II). Klinische Studien zeigten beim Einsatz von sowohl Gefitinib (Iressa®, ZD 1839) als auch Erlotinib (OSI 774, Tarceva®) in der Monotherapie fortgeschrittener kolorektaler Karzinome übereinstimmend die mögliche Stabilisierung des Krankheitsverlaufs bei etwa 30% der umfangreich vorbehandelten Patienten. In der Kombination von Gefitinib und von Erlotinib mit dem FOLFOX-Regime konnte in Phase-II-Studien in der Zweit- und Drittlinientherapie die Ansprechraten auf etwa 23% gesteigert werden [52, 53], für die Kombination von Gefitinib mit FOLFOX in der Erstlinientherapie lag die Ansprechrate bei 73% [52].
Ob sich aus dieser Erweiterung des therapeutischen Armentariums neue Therapiestandards ergeben werden, lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend beurteilen, der Einsatz bleibt gegenwärtig noch klinischen Studien vorbehalten. Ein umfangreiches Studienprogramm der AIO untersucht gegenwärtig den Einsatz der neuen Substanzen als Monotherapie und in verschiedenen Kombinationen sowie die Kombination der oralen Fluorpyrimidine als „Ersatz“ für 5-FU.
Aufgrund der zunehmenden Komplexität der Behandlungsmöglichkeiten wird deutlich, dass Patienten mit kolorektalem Karzinom überwiegend in erfahrenen Zentren betreut werden sollten, um zum Einsatz aller möglichen und verfügbaren Therapieoptionen zu kommen.

Quelle: Literatur

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Cho CD , Fisher GA, Halsey J et al. A phase II study of gefitinib in combination with FOLFOX4 in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:265a, abstr. 1062

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