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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. Juni 2004 Sentinel Node – Bedeutung für das limitierte Therapieverfahren

M. Burian, A. Sendler, J.R. Siewert, Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, München

Der Lymphknotenstatus ist beim Magenkarzinom nach der R0-Resektion, wie seit langem bekannt, der wichtigste prognostische Faktor. Obwohl es bereits durch tumorbiologische und molekulargenetische Untersuchungen gelungen ist, ein besseres Verständnis der Metastasierung in ihren Einzelschritten zu erhalten, so ist die „Pathophysiologie“ der Lymphknotenmetastasierung weiterhin unklar. Bis heute steht kein zuverlässiges Verfahren zur prä- oder intraoperativen Vorhersage des Lymphknotenstatus zur Verfügung. Mit Hilfe des Sentinel-Lymphknotenkonzepts besteht zum ersten Mal die Möglichkeit durch selektive Entnahme und Untersuchung eines oder mehrerer Lymphknoten den Lymphknotenstatus korrekt vorher zu bestimmen, ohne dass weitere Lymphknoten, oder wie beim Magenkarzinom meist alle Lymphknoten, im Rahmen einer Resektion untersucht werden müssen.
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Erste Ergebnisse beim Magenkarzinom zeigen, dass mittels des Sentinel-Lymphknotenkonzepts der Lymphknotenstatus zuverlässig erfasst werden kann. Die Hauptziele des Sentinel-Lymph-Node-Mappings sind also die Verbesserung des Stagings durch die Detektion der Lymphknoten, die mit höchster Wahrscheinlichkeit als erste Lymphknotenmetastasen entwickeln, und zudem die Reduktion der Morbidität durch Individualisierung der radikalen Lymphadenektomie (1,2). Damit wird die Tür zur individuellen ggf. auch minimal invasiven chirurgischen Therapie von Magenkarzinomen geöffnet. 0

Konzept und Definition des Sentinel-Lymphknotens
Das Sentinel-Lymphknotenkonzept beruht auf der Annahme, dass es einen oder mehrere Lymphknoten gibt, die die primäre Lymphe des Primärtumors mit freigesetzten Tumorzellen aufnimmt und gleichsam filtert. Diese beherbergen mit höchster Wahrscheinlichkeit im Rahmen der frühen lymphogenen Metastasierung Makro- oder Mikrometastasen. Ist der Sentinel-Lymphknoten frei von Tumorzellen, ist dies ein Hinweis darauf, dass die nachgeschalteten Lymphknoten ebenfalls tumorfrei sind. Ein metastatischer Befall des oder der Sentinel-Lymphknoten weist hingegen darauf hin, dass die nachgeschalteten Lymphknoten ebenfalls metastatisch befallen sein können. Dieses Konzept setzt einen gerichteten Abfluss von Tumorzellen aus dem Tumorgewebe mit einer schrittweisen Infiltration von regionalen Lymphknoten durch Tumorzellen voraus (3).
Durch die gezielte Entnahme des Sentinel-Lymphknotens kann somit der korrekte Lymphknotenstatus vorhergesagt werden, ohne dass weitere Lymphknoten entfernt und untersucht werden müssen. Zusätzliche immunhistochemische und eventuell auch molekularbiologische Untersuchungen (PCR) des Sentinel-Lymphknotens im Rahmen der histopathologischen Aufarbeitung können einzelne Tumorzellverbände oder auch einzelne Tumorzellen nachweisen, die mit den Routineuntersuchungen der Lymphknoten unentdeckt bleiben oder nur mit erheblichem Mehraufwand gefunden werden können (4-8). Mit dieser Technik wird eine Optimierung des Lymphknotenstagings erreicht, ohne den Patienten einer höheren Morbidität durch zusätzliche chirurgische Maßnahmen auszusetzen. Diese zusätzlich gewonnene Information über den Lymphknotenstatus hat Konsequenzen für das chirurgische Vorgehen und die Indikation für eine adjuvante Therapie. Das Sentinel-Node-Konzept wurde an oberflächlichen Tumoren durch Morton et al. entwickelt und ist als Standardelement in der Therapie des malignen Melanoms etabliert. Unter den Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts ist das Magenkarzinom sicherlich das meist untersuchte Karzinom mittels des Sentinel-Lymphknotenkonzepts (9-19). 1

Technik des Sentinel-Lymph-Node-Mappings
Derzeit gibt es zwei verschiedene Techniken zur Darstellung der Sentinel-Lymphknoten: die Farbstoffmarkierung (Abb. 1) und die Radiokolloidmarkierung (Abb. 2).
Die Farbstoffmarkierung erfolgt prinzipiell als intraoperative peritumorale Injektion von einem Blaufarbstoff (Lymphazurin, Patent Blau V). Es werden die blaumarkierten Lymphbahnen bis zum ersten blau gefärbten Lymphknoten 5-10 Minuten nach Injektion verfolgt. Beim Magenkarzinom sind die angefärbten Lymphbahnen meist rein visuell nachzuvollziehen. Markiert werden sie zunächst durch eine subseröse Injektion von ca. 5 ml Blaufarbstoff peritumoral am offenen Bauchsitus. Nach den anfänglichen Erfahrungen zeigte sich die endoskopsich submucöse Injektion, ebenfalls peritumoral, als Methode der Wahl, da Frühkarzinome makroskopisch von außen meist nicht identifizierbar sind. Weiterhin lässt sich laparoskopisch subserös kaum eine Blauinjektion durchführen. Es folgt die selektive Entnahme des markierten Lymphknotens und eine meist intensivierte histopathologische Untersuchung (Serienschnitte, HE-Färbung, bei negativem SLN Immunhistochemie).
Die Vorteile der Farbstoffmarkierung sind der geringe logistische, finanzielle und zeitliche Aufwand. Es sind nur einige Milliliter Farbstoff erforderlich und die Markierungsschritte erfolgen alle intraoperativ innerhalb weniger Minuten. Die Nachteile sind das kurze Zeitfenster, da die angefärbten Lymphknoten sich nach einer gewissen Zeit wieder entfärben. Im Gegenteil dazu lassen sich bei schlechter Applikation mit Blaukontamination des gesamten Operationssitus, die blauangefärbten Lymphknoten nicht mehr erkennen. Weiterhin lassen sich postoperativ am Operationspräparat keine eigentlichen Sentinel Lymphknoten mehr darstellen. Die allergischen Reaktionen sind im Vergleich zur Radiokolloidmarkierung häufiger. Trotz der aufgezeigten Nachteile ist die Methode aufgrund des geringen Kosten-, und technischen Aufwandes nach einer Lernkurve überall praktizierbar. 2 3
Die Radiokolloidmethode erfolgt präoperativ, ebenfalls durch eine peritumorale Injektion des Radiokolloids, meist am Vortag (Nachmittag) der Operation. Intraoperativ werden mit einer Gamma-Handsonde die Radiokolloid-speichernden Lymphknoten aufgesucht. Diese werden ebenfalls gesondert entnommen und der histopathologischen Untersuchung zugeführt. Nach Entfernung des Operationspräparates wird der Situs auf Restaktivität als Hinweis auf aberrante Lymphabflusswege untersucht.
Die Vorteile hierbei sind die mögliche Detektion auch durch dickere Haut- oder Fettschichten hindurch, welches die Blaumarkierung bei besonders übergewichtigen Patienten fast unmöglich macht. Eine präoperative Darstellung der Lymphabflusswege im Sinne eines präoperativen Lymphatic Mapping durch eine Szintigraphie zur Orientierung ist möglich; beim Magenkarzinom überstrahlt jedoch häufig der Primärtumor die peritumoralen Lymphknoten, so dass keine zusätzliche Information gewonnen wird. Das lange Zeitfenster durch die vergleichsweise lange Radiokolloidspeicherung in den Lymphknoten ermöglicht ein Aufsuchen des Sentinel Lymphknotens ohne Zeitdruck. Ebenfalls ist eine ex-vivo Darstellung von Sentinel-Lymphknoten möglich, und die Technik ist insgesamt leicht zu erlernen.
Nachteile sind der erhebliche logistische Aufwand durch die Zweiteilung der Methode – Markierung an einem Tag und die Detektion intraoperativ am Folgetag. Besonders aufwendig ist die sehr restriktive Bestimmung zur Handhabung der Radioaktivität (Antrag bei der Strahlenschutzbehörde) und der hohe Kostenaufwand zur Anschaffung der Sonde und des radioaktiven Tracers. Letztendlich kann bei der Applikation des Radiokolloids ein Überstrahlungseffekt des Primärtumors bestehen, so dass peritumorale Lymphknoten nicht in vivo detektiert werden können. Eine in situ verbliebene Radioaktivität nach Entfernung des Operationspräparates kann ein Hinweis auf noch verbliebenes Lymphgewebe sein, welches potenziell verbliebene Lymphknotenmetastasen enthalten kann. Bei der Benutzung eines radioaktiven Tracers wird deutlich, wie sehr eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit gefordert ist, um dem zeitlichen Management und den gesetzlichen, strengen Bestimmungen zur Handhabung der Radioaktivität gerecht zu werden. Tabelle 1 zeigt die Unterschiede der beiden Methoden im Überblick. Beim Magenkarzinom werden beide Markierungsmethoden mit Erfolg angewandt.

Erste Ergebnisse
Im Unterschied zum Ausmaß der Lymphknotendissektion beim Kolonkarzinom wurde die D2-Lymphadenektomie beim Magenkarzinom über viele Jahre kontrovers diskutiert. Exzellente Ergebnisse japanischer Studien stehen Studien der westlichen Welt gegenüber, die zunächst keinen Vorteil der D2-Lymphadenektomie nachweisen konnten.
Die Lymphknotendissektion beim Magenkarzinom erfolgt gemäß der Japanischen Kompartment Klassifikation der Japan Gastric Cancer Association. Der Lymphabfluss beim Magenkarzinom scheint individuell jedoch unterschiedlich und nicht schematisch von proximal nach distal zu verlaufen, welches die Beschreibung sogenannter Skip-Metastasen begründen könnte. Skip-Metastasen wurden als solche Metastasen beschrieben, die eine Metastasierung im D2- oder D3-Kompartment ohne einen Befall des D1 Kompartments aufwiesen. Da es selbst bei Magenfrühkarzinomen mit Infiltration der Submucosa zu bis zu 25% Lymphknotenmetastasen kommen kann, profitieren diese Patienten von einer D2-Lymphadenektomie. Das Sentinel-Lymph-Node-Mapping beim Magenkarzinom würde damit beim Magenfrühkarzinom eine individuelle Lymphknotendissektion ermöglichen.
Die ersten Erfahrungen wurden in Japan, wo weltweit die höchste Rate an Magenfrühkarzinomen therapiert wird, durch Kitagawa et al. publiziert. Er markierte die Magenkarzinome mittels eines Radiokolloids und erreichte eine Detektionsrate von 97%. Mittlerweile gibt es mehrere Studien, in denen sowohl nur mit Farbstoff, als auch kombiniert, oder nur mit einem Radiokolloid markiert wurde. Es findet sich eine Detektionsrate von >90% mit einer hohen Sensitivität (siehe Tabelle 2). Die Doppelmarkierung scheint bis jetzt die besten Ergebnisse zu zeigen. Allerdings zeichnet sich in allen Studien ab, dass eine nicht unerhebliche Lernkurve besteht – für die Markierungstechnik wie für die Detektionstechnik. So haben die Studien mit geringer Erfahrung und geringer Patientenanzahl eine wesentlich niedrigere Detektionsrate und niedrigere Sensitivität. Die japanischen Studien zeigen hier die besten Ergebnisse. Dies liegt sicherlich an der großen Erfahrung, aber auch an der hohen Rate von Magenfrühkarzinomen sowie am Patientengut – denn die Sentinel-Lymphknoten sind bei einem schlanken Patienten bei gleich guter Markierungstechnik wesentlich leichter in der Blaufärbung zu sehen und auch mittels Radiokolloidtechnik leichter zu entdecken, als bei einem übergewichtigen Patienten.
Allen Widersprüchen eines multidirektionalen und komplizierten Lymphabflusses des Magens zum Trotz, hat sich die anatomische Lage des Magens als eine der bestmöglichen Anwendungen des Sentinel-Lymphknotenkonzepts bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts erwiesen, da im Gegensatz zur engen Einbettung des Ösophagus im Thorax oder des Rektums die Lymphabflüsse im kleinen Becken gut darstellbar sind.
Nach exzellenten Ergebnissen mit der Sentinel-Lymphknoten-Markierung wird die laparoskopische Wedge-Resektion bei Patienten mit einem Frühkarzinom nach negativem Sentinel-Lymph-Node-Mapping bereits von einer japanischen Gruppe im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie untersucht.

Ausblick
Selten hat ein neues chirurgisches Verfahren in der onkologischen Chirurgie das Potenzial zum strategischen Umdenken im Bereich der Lymphadenektomie und zu Änderungen des Resektionsausmaßes zu führen. Generell lässt sich aus den bisherigen Studien zum Magenkarzinom festhalten, dass dieses Konzept vor allem für das Frühkarzinom anwendbar ist, da dort die Lymphabflusswege noch unbeeinträchtigt sind und auch die therapeutische Konsequenz am größten ist. Bei fortgeschrittenen Tumoren ist die Rate der makroskopisch infiltrierten Lymphknotenmetastasen signifikant höher. Metastatisch befallene Lymphknoten können weder durch die Farbstoffmarkierung noch durch die Radiokolloidmarkierung detektiert werden. Auch stellt die oft vorhandene „Lymphangiosis carcinomatosa“ ein großes Problem bei fortgeschrittenen Tumoren dar. Dies erklärt die hohe Rate an falsch-negativen Befunden nach SLND bei lokal fortgeschrittenen Tumoren. Die vom Prinzip her einfache Methode erfordert allerdings einen großen logistischen Aufwand und eine sehr gut abgestimmte interdisziplinäre Kooperation, solange nicht nur mit Farbstoff markiert werden kann. Neben der Zusammenarbeit mit den nuklearmedizinischen Kollegen trägt eine intensive Kooperation mit dem befundenen Pathologen entscheidend zum Erfolg der Methodik bei. Das Konzept des SLND ist somit ein schönes Beispiel für die zunehmende Interdisziplinarität in der Onkologie. Ob sich diese Methode mit dem damit verbundenen nicht unerheblichem Personal- und Zeitaufwand auf breiter Basis etablieren lässt oder ob diese auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben wird, ist derzeit noch nicht entschieden. Dies gilt auch für die damit verbundene zusätzliche histopathologische Bearbeitung und Dokumentation, wie zum Beispiel der Immunhistochemie und auch des intraoperativen Schnellschnitts und der molekularbiologischen Untersuchungen am Sentinel-Lymphknoten. Die bisherigen Erfahrungen zeigen aber, dass in einem beträchtlichen Anteil von bis zu 20% der Patienten isolierte Tumorzellen, -cluster oder gar Mikrometastasen gefunden werden, die mit den bisherigen Untersuchungsstandards nicht erfasst wurden. Die prognostische Bedeutung der lymphatischen Mikrometastasierung ist für das Magenkarzinom bewiesen. Welche prognostische und therapeutische Bedeutung der Nachweis von Mikrometastasen oder der Nachweis von isolierten Tumorzellen in einem Sentinel-Lymphknoten hat, werden erst weitere Studien zeigen. Häufig findet sich intraoperativ neben dem anatomisch zu erwartenden Lymphabfluss ein funktioneller Lymphfluss mit markierten Lymphknoten an unerwarteter Stelle.
Minimalinvasive Techniken zur Detektion und Exstirpation von Sentinel Lymphknoten erscheinen möglich, und würden im Falle eines negativen Sentinel Lymphknoten eine minmalinvasive Therapie der Primärtumors möglich machen. Erste Ergebnisse zeigen dass dieses Konzept beim Magenfrühkarzinom sinnvoll anwendbar ist. Während beim Kolonkarzinom die Konsequenz eher ein Weg mit Verbesserung des Lymphknotenstagings und Resektionsausmaßerweiterung zu sein scheint, zeichnet sich für den oberen Gastrointestinaltrakt eher ein Weg zur Resektionsausmaßverkleinerung ab. Im chirurgischen Alltag zeichnet sich aus den ersten Untersuchungen ab, dass ein fließender Übergang vom eigentlichen Prinzip des Sentinel-Lymph-Node-Mappings zur Radioimmuno-guided Surgery eingeschlagen worden ist. Es steht nicht nur die Exstirpation eines Sentinel-Lymphknoten aus diagnostischen Gründen im Vordergrund, sondern auch die Entfernung aller Lymphknoten zum Zwecke einer verbesserten Lymphadenektomie, das heißt unter therapeutischer Zielsetzung (20). Dieses Vorgehen könnte dem Patienten bei negativem Sentinel-Lymphknoten zur Vermeidung einer unnötigen Lymphadenektomie nutzen und damit auch die Senkung der postoperativen Morbidität zur Folge haben, wie auch im umgekehrten Fall eine Verbesserung der Standard-Lymphadenektomie durch Erfassung atypisch gelegener Lymphknoten (20). Mit der Aussicht auf eine stadiengerechte und individualisierte Lymphadenektomie ist ein großer Schritt in Richtung einer individuellen chirurgischen Therapie bei Patienten mit einem Magenkarzinom getan. 4

Dr. med.Maria Burian


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