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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2007 Schutz vor Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität durch Dexrazoxan

Gemeinsame Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie. Basel/Schweiz, 5. – 9. Oktober 2007

Interview mit Prof. Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf

Anthrazykline verursachen eine dosisabhängige, irreversible Kardiotoxizität, die insbesondere die Anwendungsdauer Doxorubicin-basierter Therapien limitiert. Eine Cochrane-Metaanalyse der bisherigen klinischen Studien belegt eine starke Reduktion des Kardiotoxizitätsrisikos durch Dexrazoxan (Cardioxane®), ohne die Anti-Tumorwirkung der Anthrazykline zu beeinflussen oder ihre Nebenwirkungsrate signifikant zu verändern. Seit 1. Juni 2007 steht Dexrazoxan als Kardioprotektivum zum Einsatz bei einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen zur Verfügung.
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Herr Professor Bokemeyer, die protektive Wirkung von Dexrazoxan (Cardioxane®) vor Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität wurde bereits im Jahr 1988 erstmals nachgewiesen. Wie sicher ist es, dass die antitumorale Effektivität durch die Co-Medikation nicht beeinträchtigt wird?
In einer Cochrane-Metaanalyse mehrerer Studien konnte keine Verschlechterung im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben von Patienten festgestellt werden, die Anthrazykline und Dexrazoxan erhalten hatten. Von diesen älteren Studien gibt es nur eine, in der die partielle Remissionsrate im Dexrazoxan-Arm geringer war als im Plazebo-Arm. In allen anderen Studien, vor allem in den neueren Studien*, in denen die Patientencharakteristika genauer definiert waren, war das nicht der Fall. In den älteren Studien war meist Mammakarzinom das Einschlusskriterium gewesen. Es wurde jedoch nicht danach stratifiziert, ob die Patienten wenige oder viele Metastasen hatten und um welche Metastasen es sich dabei handelte. Es gab also Inbalancen in den Patientencharakteristika. Dennoch lässt sich ziemlich sicher die Aussage treffen, dass die Wirksamkeit der Anthrazykline durch die Co-Medikation mit Dexrazoxan nicht beeinträchtigt wird.

Sie beschrieben drei Formen der Anthrazyklin-Toxizität – die Frühtoxizität, die chronische, die nach 1-2 Jahren auftritt und die besonders gefürchtete Spätfolge. Bedeutet das, dass eine Schädigung des Herzens plötzlich noch viele Jahre nach einer Anthrazyklin-Therapie auftreten kann?
Man kann die kardiotoxische Wirkung der Anthrazykline grob in Frühformen und chronische Formen aufteilen. Die Frühformen treten bereits während der Therapie auf, die chronischen Formen beginnen unter der Therapie und setzen sich fort. Den Begriff Spätfolgen habe ich deshalb verwandt, weil die Datenanalyse zeigt, dass sich dieses Phänomen über Jahre verstärken kann. Es ist nicht so, dass ein Schaden gesetzt wird, der sich dann wieder bessert oder auf einem Level bleibt. Es verhält sich eher so, dass der verursachte Schaden mit der Zeit noch schlimmer wird.

Dexrazoxan ist für die metastasierte Tumorerkrankung nach vorheriger Anthrazyklin-haltiger Behandlung zugelassen worden sowie zur Vorbeugung von chronischer kumulativer Kardiotoxizität durch Epirubicin oder Doxorubicin bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Wäre es aber unter dem Aspekt der sich über die Jahre verschlimmernden Kardiotoxizität nicht sinnvoller Dexrazoxan schon in der adjuvanten Therapie einzusetzen?
Im Grunde gibt es zwei offene Fragen: Die eine betrifft die adjuvante Situation, zu der es leider keine Studie gibt. Die zweite Frage ist, ob es nicht sinnvoll wäre, Dexrazoxan gleich upfront einzusetzen und nicht erst nach Anthrazyklin-Vorschädigung. Wir brauchen jetzt die Diskussion in den einzelnen Arbeitsgruppen der Fachgesellschaften, um hier klare Empfehlungen geben zu können. Denn weitere Studiendaten werden wir hierzu nicht bekommen. Es wird sicher möglich sein, dass sich die Firma in mit Dexrazoxan laufende Studien integriert, um pros­pektive Daten zu generieren – aber dass selektive große Studien zu Dexrazoxan aufgelegt werden, die uns schnelle Ergebnisse bringen, ist nicht realistisch, gerade in der adjuvanten Situation. Deshalb müssen wir aufbauend auf den Ergebnissen, die uns jetzt zur Verfügung stehen, Empfehlungen treffen.

Welche Aktivitäten gibt es dazu bereits in den Fachgesellschaften?
Die Arbeitsgruppe Supportivtherapie in der DKG setzt sich damit bereits auseinander. Es gab vor kurzem ein erstes kleineres Expertentreffen in Hamburg, wo man begonnen hat die Daten zu sichten und die relevanten Fragen näher zu diskutieren. Wir werden versuchen auf dem nächsten Krebskongress noch einmal ein etwas größeres Expertengremium zu bilden, um dann Empfehlungen oder Handlungshinweise zu formulieren.

Dexrazoxan ist seit Juni 2007 verfügbar. Kann man schon etwas zum Einsatz in den Kliniken sagen?
Da das Präparat erst seit kurzem verfügbar ist, muss diese Behandlungsoption erst noch ins Bewusstsein der Ärzte gelangen. Ich glaube aber, dass das Problem Kardiotoxizität jetzt wieder mehr wahrgenommen werden wird, dass man sich mehr damit auseinander setzt und dann auch die Möglichkeiten der Protektion öfter in Erwägung ziehen wird.

Angenommen, vor Ihnen sitzt eine junge Patientin mit einem aggressiven Mammakarzinom, bei der Aussicht auf Heilung besteht mit einer Kombinationstherapie aus Anthrazyklinen und Herceptin....
Man muss zunächst immer das Therapieziel vor Augen haben und sich dann zum Beispiel fragen, wieviel an Anthrazyklinen muss ich überhaupt einsetzen, ist die Gesamtdosis wirklich notwendig, hat die Patientin zusätzliche Risikofaktoren? An diesen Einschätzungen orientiert sich der Einsatz von Dexrazoxan. Aber es besteht natürlich jetzt die Tendenz zu sagen – im Zweifelsfall eher ja.

Vielen Dank für das Gespräch!

Quelle: *Moghrabi A et a., Blood 2006; Marty M et al. Ann Oncol 2006


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