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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. August 2005 Schleimhautprotektion in der Strahlentherapie

Petra Feyer, Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin, Institution des Zentrums für Brusterkrankungen Vivantes, Vivantes - Klinikum Neukölln, Berlin.

Die akute Schleimhautentzündung (Mukositis) ist eine häufige und u.U. dosislimitierende Nebenwirkung der Strahlentherapie (RTX). Die Patienten unter kurativer Radiotherapie oder Radiochemotherapie empfinden die Mukositis als die am meisten belastende und beeinträchtigende Nebenwirkung der Therapie. Der Grad der Mukositis ist abhängig von therapiebedingten und patientenbedingten Faktoren (Tabelle1). Bei einer kurativen RTX im HNO-Bereich mit Dosen von >50 Gy ist bei >30-50% der Patienten mit einer Mukositis Grad 3-4 zu rechnen. Eine akzelerierte Strahlentherapie oder Kombination mit Chemotherapie lässt eine Mukositisrate Grad 3-4 bei >60-70% der Patienten erwarten. Patienten mit HIV oder CED sowie Patienten mit genetisch prädeterminierter erhöhter Strahlensensibilität werden als Risikopatienten für eine Mukositis eingeschätzt.
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Die Mukositis Grad 3-4 ist mit starken Schmerzen, Funktionsstörungen und nachfolgenden Komplikationen wie Mangelernährung, Flüssigkeits- und Elektrolytverlust verbunden. Eine Superinfektion verstärkt die Symptomatik und kann bei neutropenischen Patienten zu einer Sepsis mit letalen Komplikation führen.
Die Mukositis beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten und deren Compliance erheblich und kann durch Therapiepausen, Dosismodifikationen oder Therapieabbrüche das kurative Ziel der Therapie gefährden (Abb.1). Im Ergebnis einer persistierenden schweren Mukositis besteht das Risiko einer erhöhten Spättoxizität durch die sogenannten consequential late effects. Deshalb ist die Prophylaxe der Mukositis ein wesentlicher Aspekt der Therapieplanung.

Mechanismus
Der Mukositis liegt ein komplexer Pathomechanismus zugrunde. Während bisher eine direkte zytotoxische Schädigung der Mukosa angenommen wurde, wird heute postuliert, dass die Schädigung bereits früher, auf Ebene des Gefäß-Bindegewebssystems erfolgt. Durch die Freisetzung von Zytokinen wird in einer Kaskade von Prozessen die Schleimhaut geschädigt. Die Phasen der Mukositis nach [1] sind in Tabelle 2 dargestellt. Ziel der neuen Studien ist es, in diesen Prozess einzugreifen. Eine frühzeitige Intervention und Stimulierung der Mukosa vor der manifesten Schädigung könnte in einer Prophylaxe der Mukositis Grad 3-4 resultieren und eine Therapieintensivierung ermöglichen.

Prophylaxe der Mukositis in der Strahlentherapie
Die Prophylaxe der Mukositis erfolgt durch eine individuelle konformale Bestrahlungsplanung und eine medikamentöse Prophylaxe. Möglichkeiten der Mukosaschonung bei Bestrahlungsplanung sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Optimale Bildgebung, Definition der Zielvolumina und Patientenlagerung
Durch genaue Erfassung der Tumorausdehnung mittels moderner Bildgebung sowie klinischer Erfassung der Tumorausdehnung z.B. mittels Panendoskopie bei HNO-Tumoren Abb. 2 oder Narkoseuntersuchung bei gynäkologischen Tumoren kann das Bestrahlungsvolumen korrekt festgelegt und eine unnötige Einbeziehung gesunder Strukturen in das PTV vermieden werden. Die genaue Definition des Zielvolumens der Strahlentherapie ist eine grundlegende Voraussetzung der modernen Strahlentherapie. 0 Die Größe der Bestrahlungsfelder und die Toxizität der Bestrahlung werden nicht unwesentlich durch die adjuvante Bestrahlung der Lymphabflusswege bestimmt. Deshalb muss die Einbeziehung der Lymphabflussregionen stadiengerecht festgelegt werden. In weiteren Studien muss geklärt werden, wie ausgedehnt der Lymphabfluss bei kurativer Zielsetzung in das PTV einbezogen werden muss.
Die individuelle Bestrahlungsplanung gestattet die optimale Anpassung der Bestrahlungsfelder an das zu bestrahlende Zielvolumen. Mittels MLC und individueller Satelliten kann die Mukosa geschützt werden, ohne Dosiskompromisse am Tumor zuzulassen. Durch moderne Planungssysteme ist eine Dosishomogenisierung und Vermeidung von Dosisüberhöhungen in der Schleimhaut möglich (Abb.3). Diesem Ziel dienen auch Abstandshalter wie eine Distanzierungs-Zahnschiene oder der Mundkeil. Bei Bestrahlung im HNO-Bereich kann eine Sekundär-Elektronen-Strahlung, ausgehend von Zahnkronen deutliche Überdosierungen im Bereich der Wangenschleimhaut mit Ulcerationen verursachen. Durch Distanzierung der Wangenschleimhaut von den Zahnkronen wird das Abstands-Quadrat-Gesetz der Strahlenphysik ausgenutzt und eine Dosisreduzierung an der gesunden Mundschleimhaut ermöglicht. Voraussetzung für eine effektive Distanzierung ist eine Dicke der Schutzschiene von 3 mm. Mundkeile distanzieren die Zunge vom harten Gaumen und führen zur Schonung der Schleimhaut und des harten Gaumens.
1 2 Die Schonung von Dünndarmmukosa wird bei Beckenbestrahlung durch eine Lagerung in Bauchlage im sogenannten Bellyboard ermöglicht. Dünndarmschlingen können sich nach ventral und cranial – außerhalb des Bestrahlungsfeldes – verlagern. Damit kann eine Schonung dieser Risikostrukturen erreicht werden. Bei sehr schlanken Patienten und bei fixierten Dünndarmschlingen ist der Effekt jedoch minimal. Zusätzlich wird empfohlen mit gefüllter Harnblase zu bestrahlen, um Mukosa der Blase und durch Verlagerung auch Mukosa des Dünndarms zu schonen.

IMRT
Eine neue Methode der Strahlentherapie ist die intensitätsmodulierte Strahlentherapie – die IMRT. Erfahrungen liegen insbesondere zur kurativen Strahlentherapie des Prostata-Ca sowie bei der postoperativen Strahlentherapie im HNO-Bereich vor. Die IMRT gestattet eine hochkonformale Formung der Bestrahlungsfelder und Anpassung an das zu bestrahlende Zielvolumen unter Schonung der Risikostrukturen. 3
Neoadjuvante Therapie
Bei großen Tumorvolumina können ausgedehnte Schleimhaut-areale im Bestrahlungsfeld gelegen sein. Eine neoadjuvante Therapie kann zu einer Tumorverkleinerung und Minimierung der Belastung der Risikostrukturen führen, darf jedoch nicht eine erhöhte Toxizität der kombinierten Therapie nach sich führen. Dieses Konzept wird z.B. beim Prostata-Ca mit dem Ziel der Reduktion der Spättoxizitäten am Rektum empfohlen und führt gleichzeitig auch zu einer Reduktion der Schleimhautbelastung. Anhand der individuellen 3-D-gestützen RTX-Planung kann die Dosisbelastung des Rektums abgeschätzt werden. Eine Belastung über die Toleranzdosen hinaus wird meist durch ein großes Volumen der Prostata (Volumen über 60 cm3) verursacht und ist mit einem hohen Risiko von Spättoxizitäten verbunden. Bei diesen Patienten kann durch eine antihormonelle Therapie über 3-6 Monate eine Volumenreduzierung der Prostata, Verkleinerung der RTX-Felder und somit Schonung der Rektumwand erreicht werden.
Durch alternative Bestrahlungsmethoden wie der IMRT oder Brachytherapie ist eine weitere Verbesserung der Konformalität möglich. Es können höhere GD von >80 Gy ohne erhöhte Spättoxizitäten eingestrahlt werden. Diese Methoden werden derzeit in klinischen Studien getestet.

Medikamentöse Prophylaxe
Durch die medikamentöse Prophylaxe wird ein Eingriff in den Pathomechanismus der Mukositis angestrebt. Dieses wurde sowohl auf der Ebene der frühen Schädigung als auch auf der Ebene der Superinfektion untersucht. Die Multinational Association for Supportive Care in Cancer hat 2003 Guidelines für die Prophylaxe und Therapie der Mukositis ausgearbeitet. Die Mehrzahl der Studien enthielt Daten zur oralen Mukositis, weniger Angaben lagen zur gastro-intestinalen Mukositis vor. 4
Eine Vielzahl weiterer Substanzen mit potentiell prophylaktischer oder therapeutischer Wirkung auf die Mukositis wurden in der Literatur beschrieben, aufgrund der Datenlage konnte jedoch noch keine Empfehlung für diese Substanzen ausgesprochen werden. Nach Erscheinen der MASCC/ISOO-Guidelines wurden neue Phase II-III sowie Fallstudien veröffentlicht, welche die o.g. Empfehlungen erhärten. 5

Zytokine
Durch die Prophylaxe mit dem keratinozytären Wachstumsfaktor erfolgt eine Stimulation der Mukosa-Stammzellen bereits vor der manifesten Schleimhautschädigung. Eine zusätzliche Empfehlung zum prophylaktischen Einsatz des keratinozytären Wachstumsfaktors bei Hochrisikopatienten (Hochdosis-Chemotherapie mit TBI und HSCT) kann nach Erscheinen einer großen randomisierten Phase-III-Studie (Palifermin) ausgesprochen werden. Es konnte eine signifikante Verringerung der Grad 3-4 Mukositis gezeigt werden[2].
G-CSF stimuliert neben der Hämatopoese die Mukosa und Fibroblasten. Die Daten zum G-CSF sind widersprüchlich. Die subcutane Applikation scheint keine prophylaktische Wirkung zu erreichen, während einige kleinere Untersuchungen einen Vorteil von G-CSF-Mundspülungen berichten [3, 4, 5, 6, 7]. In weiteren Studien wurde der Stellenwert von G-CSF getestet.

Sanierung der Mundflora
Durch eine Sanierung der Mundflora mittels antibakterieller, antimykotischer oder antiviraler Substanzen soll eine Superinfektion und Verstärkung der Mukositis verhindert werden. Ein signifikanter Vorteil konnte für Benzydamin-Mundspülungen unter konventioneller Strahlentherapie für den HNO-Bereich mit moderaten Dosen gezeigt werden [8]. In einer kleinen randomisierten Studie wird ein Vorteil für Povidon-Jod berichtet [9]. Weitere vorliegende Arbeiten haben keinen Vorteil für den prophylaktischen Einsatz weiterer getesteter antibakterieller, antimykotischer oder antiviraler Substanzen gezeigt [10, 11, 12,1 3]. 6

Amifostin
Die Daten zur Schleimhautprophylaxe mit Amifostin sind widersprüchlich. Der Effekt wird durch eine relativ hohe Nebenwirkungsrate minimiert. Anhand der Datenlage kann nur eine Empfehlung für die Ösophagitisprophylaxe unter Radiochemotherapie des nicht kleinzelligen Bronchial-Ca ausgesprochen werden [14, 15, 16, 17]. Für eine Amifostinprophylaxe unter alleiniger Strahlentherapie liegen keine Daten vor; insbesondere ist keine Aussage über die Langzeit-Tumorkontrolle unter Amifostin zu treffen (tumorprotektive Wirkung?).

Weitere Substanzen
Hydrolytische Enzyme haben in einer randomisierten Studie an 100 Patienten eine prophylaktische Wirkung gezeigt. Diese muss in weiteren Studien bestätigt werden [18]. Interessante Ansätze sind relativ kostenneutrale Substanzen wie Honig [19], Zinksulfat [20] oder Aloe vera [21]. Während Honiggaben in einer kleinen Studie die Mukositisintensität verringerten, kann keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden. Insbesondere liegen bzgl. der Spättoxizitäten keine Daten vor. Zum Zinksulfat liegt eine kleine randomisierte, placebokontrollierte Studie vor, welche einen deutlichen Vorteil in der Mukositisprophylaxe bei Strahlentherapie im HNO-Bereich zeigte. Auch die vorliegenden Studien zum Glutamin sind widersprüchlich und nicht überzeugend [22]. 7 Eine prophylaktische Wirkung von Immunglobulinen konnte nicht nachgewiesen werden. Immunglobuline bewirken jedoch eine schneller Abheilung der Mukositis [23]. Sucralfat-Mundspülungen zeigten in mehreren Studien keine prophylaktische Wirkung [24, 25, 26, 27]. In Tabelle 4 sind Empfehlungen für die Prophylaxe der radiogenen Mukositis modifiziert nach MASCC/ ISOO zusammengefasst. 8

Zusammenfassung
Die akute Schleimhautentzündung ist eine häufige, u. U. schwere und dosislimitierende Nebenwirkung der Strahlentherapie. Sie beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich. Die Mukositis kann durch erforderliche Therapiepausen, Dosismodifikationen oder Therapieabbrüche das kurative Ziel gefährden. Somit ist Mukositis eine ernste Nebenwirkung der RTX, welche eine konsequente Prophylaxe und Therapie erfordert. Die Prophylaxe der Mukositis beinhaltet eine individuelle 3-D-Bestrahlungsplanung mit optimaler Bildgebung, sicherer und reproduzierbarer Lagerung des Patienten, wenn möglich Distanzierung von Risikoorganen, evidenzbasierten Zielvolumen- und Dosiskonzepten sowie (derzeit noch) eingeschränkt auch die medikamentöse Prophylaxe. Eine kausale Prophylaxe scheint mit dem keratinozytären Wachstumsfaktor möglich. Weitere Substanzen müssen getestet werden, um deren Stellenwert für die Prophylaxe der radiogenen Mukositis zu klären. Die Therapie der Mukositis ist symptomatisch (suffiziente analgetische Therapie, parenterale Ernährung u.a.) und antiinflammatorisch und vorwiegend auf die Prophylaxe von Komplikationen ausgerichtet.

Prof. Dr. med. Petra Feyer

Quelle: Literatur
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3) Mantovani et al 2003: Phase II clinical trial of local use of GM-CSF for prevention and treatment of chemotherapy and concomitant chemoradiotherapy induced severe oral mucositis in advanced head and neck cancer patients: Oncology reports 10 (1) 197-206.
4) Saarilahti et al 2002: Comparison of GM-CSF and sucralfate mouthwashes in the prevention of radiation induecd mucositis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (2) 479-85
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