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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. April 2017 Rituximab: Goldstandard beim DLBCL

Diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom

Zur Behandlung von Patienten mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und gutem Allgemeinzustand wird Rituximab (MabThera®) plus CHOP als Standardtherapie empfohlen (1, 2). Die Bedeutung eines kurativen Ansatzes auch für Patienten im Alter über 60 Jahre begründen (Langzeit-) Befunde der Zulassungsstudie LNH-98.5 (3, 4). Die Wirksamkeit und Sicherheit des DLBCL-Therapieregimes mit MabThera® bestätigen zusätzlich mehr als 50 klinische Studien weltweit und Erfahrungen bei der Therapie von mehr als 4 Millionen Patienten (5). Eine wichtige Ergänzung dieses i.v.-basierten Behandlungskonzepts ist mit der Zulassung einer klinisch gleichwertigen subkutanen Applikationsform von Rituximab (MabThera® SC) im März 2014 gelungen: Bei unveränderter Wirksamkeit und Verträglichkeit vereinfacht die zeitsparende subkutane Darreichung die Abläufe in Klinik und Praxis deutlich. Patienten, Ärzte und medizinisches Personal berichten über günstige Auswirkungen auf ihren Alltag und damit verbunden eine hohe Zufriedenheit mit der Therapie.
Die Empfehlung, MabThera® plus CHOP bei Patienten mit nicht vorbehandeltem DLBCL und gutem Allgemeinzustand als Standardtherapie einzusetzen, leitet sich aus der klinischen Phase-III-Studie LNH-98.5 ab. Diese hatte die Kombination Rituximab plus CHOP erstmals randomisiert untersucht (n=399) und für die aufgenommenen Patienten im Alter zwischen 60 und 80 Jahren umfangreiche Vorteile der Chemoimmuntherapie (8x Rituximab 375 mg/m2 jeweils an Tag 1 eines Zyklus plus CHOP) vs. der alleinigen Chemotherapie (8 dreiwöchige Zyklen CHOP) nachgewiesen. Eine Zwischenauswertung nach median 24 Monaten ergab signifikant höhere Raten für ein komplettes Ansprechen (76,0% vs. 63,0%; p=0,005) sowie bereits nach dieser Zeit ein signifikant längeres ereignisfreies (EFS, p<0,001) und Gesamt-überleben (OS, p=0,007) (3).


Medianer OS-Benefit: 8,4 vs. 3,5 Jahre

Klinisch hoch relevant war die langfristige Auswertung dieser Studie nach 10 Jahren Beobachtungsdauer. Hier zeigte sich sowohl beim 10-Jahres-PFS (36,5% vs. 20,0%; p<0,0001) als auch beim 10-Jahres-OS (43,5% vs. 27,6%; p<0,0001) ein deutlicher Vorteil von absolut jeweils etwa 16% zugunsten der Chemoimmuntherapie mit Rituximab. Bei Patienten, die durch die Behandlung eine Komplettremission (CR) erreichten, war die Differenz zwischen den Studienarmen mit jeweils 22% noch deutlicher ausgeprägt. Insgesamt ergab sich für die mit Rituximab plus CHOP behandelten Patienten eine mit 8,4 vs. 3,5 Jahre mehr als doppelt so lange mediane Überlebensdauer wie im Vergleichsarm mit CHOP alleine (Abb. 1). Für die Gruppe der Patienten im Rituximab-Arm, die eine CR erreichten, konnte zudem ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien Überleben gezeigt werden (64,3% vs. 42,6%; p<0,0001). Dieses war bei Patienten im Studienarm mit CHOP alleine median 3,4 Jahre (95%-KI: 1,6-nicht erreicht); im Rituximab-Studienarm wurde der Median nicht erreicht (95%-KI: nicht erreicht-nicht erreicht) (4).
 
Abb. 1: 10-Jahres-Gesamtüberleben (OS) in der Studie LNH-98.5: Signifikante Überlegenheit für Rituximab plus CHOP vs. CHOP.
Abb. 1: 10-Jahres-Gesamtüberleben (OS) in der Studie LNH-98.5: Signifikante Überlegenheit für Rituximab plus CHOP vs. CHOP.


Neben den signifikant günstigeren Heilungschancen wies die Langzeit-analyse bei den > 60-Jährigen Patienten ein gutes Sicherheitsprofil sowie eine relativ gute Verträglichkeit der Chemoimmuntherapie mit Rituximab nach. Vor diesem Hintergrund und in Hinblick auf die begrenzten Überlebenschancen nach einer Krankheitsprogression wird das Regime in den aktuellen Leitlinien als derzeit wirksamste Therapieform beim DLBCL in der Erstlinie empfohlen und ist der Goldstandard.


Subkutanes Rituximab – auch beim DLBCL gleichwertig

Seit etwas mehr als drei Jahren wird die intravenöse Darreichung von Rituximab durch eine subkutan zu applizierende Galenik ergänzt (MabThera® SC). Hierdurch kann bei der Behandlung von Patienten mit aggressiven oder indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen flexibel zwischen zwei klinisch gleichwertigen Applikationsformen gewählt werden. Die Daten der MabEase-Studie belegen dies für Patienten mit DLBCL (6).

Die Auswertung der MabEase-Studie beinhaltete 576 Patienten mit unvorbehandeltem DLBCL. Alle Patienten erhielten zu Beginn des ersten Zyklus intravenös appliziertes Rituximab (375 mg/m2). Bei den folgenden Zyklen wurde diese Darreichungsform entweder beibehalten oder durch Rituximab SC in fixer Dosierung ersetzt (1.400 mg, n=381), jeweils plus CHOP.

Die klinische Phase-IIIb-Studie wies prospektiv ein vergleichbares Ansprechen nach Gabe der subkutanen oder intravenösen Darreichung von Rituximab nach, und zwar sowohl bei den Raten für partielle Remissionen (PR, 30% vs. 32%) als auch bei kompletten Remissionen, einschließlich unbestätigter kompletter Remissionen (CR/CRu, 52% vs. 51%). Die Vergleichbarkeit des Ansprechens war für die gesamte (Intent-to-treat-) Patientengruppe gegeben sowie altersunabhängig für Studienteilnehmer im Alter < 60 Jahren und ≥ 60 Jahren. Die beobachteten Raten für eine Erkrankungsprogression unterschieden sich in den Studienarmen nicht (4% vs. 5%). Der Median für den Endpunkt PFS war nach einer Beobachtungsdauer von 64 Wochen in keinem der Studienarme erreicht. Beide Darreichungen zeigten das bekannt gute Sicherheitsprofil. Die häufigste unerwünschte Wirkung war in beiden Armen Neutropenie (Rituximab SC 14%, Rituximab i.v. 16%). Für unerwünschte Ereignisse insgesamt sowie für Grad ≥ 3-Toxizität während der Zyklen 2-8 wurden vergleichbare Raten gefunden. Die prospektiv und randomisiert erhobenen Daten der MabEase-Studie zeigen damit, dass subkutanes und intravenöses Rituximab bei zuvor nicht behandelten DLBCL-Patienten ein vergleichbar gutes Effizienz- und Sicherheitsprofil hat.
 
Subkutanes MabThera®: Das zeigt die Anwendung im Behandlungsalltag

Klinische Studien bilden aus methodischen Gründen jeweils nur einen Teil des klinischen Alltags ab. Die Sicherheit und die Umsetzbarkeit von Therapieprotokollen werden daher zusätzlich im Rahmen von nicht-interventionellen Studien (NIS) erfasst. Für subkutanes Rituximab liegt aus einer solchen Datenerhebung unter Praxisbedingungen (MabSCale) eine Zwischenauswertung vor, die 229 Patienten mit DLBCL und 192 Patienten mit Follikulärem Lymphom (FL) umfasst (7). Darin hatte sich die insgesamt gute Verträglichkeit der Therapie mit Rituximab erneut bestätigt; das beschriebene Sicherheitsprofil entsprach dem erfahrungsgemäß günstigen Profil der i.v.-Darreichung. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren mit einer Rate < 5% selten; neue Sicherheitssignale wurden nicht gesehen. Praxisrelevant war zudem die hohe Akzeptanz der subkutan verabreichten Therapie (Abb. 2; Ausschnitt zur DLBCL-Datenerhebung): 84,8% der DLBCL-Patienten waren mit dieser „zufrieden“ oder sogar „sehr zufrieden“. Als häufigster Grund wurden von 91,7% Zeiteinsparungen im Vergleich zur intravenösen Gabe genannt. Diese hatten alle Patienten aus Sicherheitsgründen im Rahmen der ersten Applikation erhalten. Fast alle Patienten mit DLBCL (98,9%) gaben eine gute und problemlose lokale Verträglichkeit von Rituximab SC an. Auf Seiten des Pflegepersonals wurde eine Vereinfachung der Abläufe im klinischen Setting in 78,3% der Patienten gesehen. Engpässe bei den Infusionen ließen sich durch die geänderten Routinen in 72,3% vermeiden. Zum Auswertungszeitpunkt war die Gesamtansprechrate mit 63,4% im erwartet guten Bereich.
 
Abb. 2: Die nicht-interventionelle Mab-SCale-Studie zeigte hohe Zufriedenheit von DLBCL-Patienten und Pflegepersonal mit MabThera
®
SC.
Abb. 2: Die nicht-interventionelle Mab-SCale-Studie zeigte hohe Zufriedenheit von DLBCL-Patienten und Pflegepersonal mit MabThera® SC.


Vorteile bei der Applikationsroutine

Unterschiede zwischen den Studienarmen ergaben sich in der MabEase-Studie beim Vergleich der Applikationsroutinen. Hier wurde deutlich, dass die erheblich kürzere subkutane Applikationsdauer im Vergleich zur intravenösen Gabe die Abläufe im medizinischen Alltag vereinfacht und deutlich flexibler macht. Während Patienten durch verkürzte Aufenthalte in den Einrichtungen Freiräume für ihren Alltag gewinnen, berichteten Ärzte und medizinisches Personal im Kontext der subkutanen Gabe Zeiteinsparungen u.a. durch den Wegfall der Infusion.


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

Daniel Neubacher (dn), Oberursel

Literatur:

(1) Tilly H. et al. Ann Oncol 2012: 23 (Suppl 7): vii78-82.
(2) http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom
(3) Coiffier B et al. N Engl J Med 2002; 346: 235-42.
(4)Coiffier B et al. Blood 2010; 116: 2040-2045
(5) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (Number 1066862/25th Periodic Safety Update Report) MabThera® (18 November 2014 - 17 November 2015); Data on file.
(6) Lugtenburg P et al. Oral Presentation, 20th EHA Vienna, 2015, Abstract: S483.
(7) Dürig J et al. DGHO-Jahrestagung 2016, Leipzig, Poster #530.


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