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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Juli 2018 Seite 2/3
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Therapiemanagement

Die unter Niraparib vor allem anfangs auftretenden gastrointestinalen Beschwerden seien ganz überwiegend nur leicht ausgeprägt, hochgradige Übelkeit oder Erbrechen mit einer Inzidenz von 3% bzw. 2% sehr selten. „Diese Beschwerden sollte man vorab besprechen, sie sind aber mit der abendlichen Einnahme von Niraparib oder symptomatischer Medikation gut in den Griff zu bekommen“, so Grimm. Typisch für die Substanzklasse der PARP-Inhibitoren sei die Hämatotoxizität, wobei bei Niraparib die Thrombozytopenie im Vordergrund steht. Sie war in der NOVA-Studie häufigster Grund für Dosisreduktionen. Aufgrund der typischerweise in den ersten 3 Monaten auftretenden Blutbildveränderungen müssen die Patientinnen anfangs engmaschig kontrolliert werden, um diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die eine Therapiepause oder eine Dosisreduktion benötigen. „Mit der meist in den ersten 3 Monaten gefundenen individuellen Dosis kann man die Patientin dann sehr gut weiterführen. Die wesentliche Botschaft ist, dass eine eventuell notwendige Dosisreduktion nicht auf Kosten der Wirksamkeit geht wie eine Datenanalyse der NOVA-Studie gezeigt hat“, erklärte Grimm. Nach der Dosisreduktion zeigte sich sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den Subgruppen (gBRCAmut und non-gBRCAmut) eine vergleichbare Wirksamkeit (3). Zur Frage, ob sich Patientinnen, die wahrscheinlich eine Dosisreduktion benötigen, schon a priori identifizieren lassen, hätten sich ein Körpergewicht < 77 kg und/oder Thrombozytenzahl < 150.000/µl vor Beginn der Therapie als Prognosefaktoren erwiesen. „Aus diesem Grund sollten wir nicht zu knapp nach der Platin-basierten Chemotherapie mit der Niraparib-Therapie beginnen. Wir sind nicht an einen Zeitraum von 8 Wochen nach Ende der Chemotherapie gebunden.“ Ein Grund, warum in der NOVA-Studie Dosisreduktionen häufiger vorgekommen seien als bei anderen PARP-Inhibitoren, sei auch, dass sehr vorsichtig vorgegangen wurde und bereits nach dem zweiten Auftreten einer Grad-1-Thrombozytopenie die Dosis reduziert wurde. Der in der NOVA-Studie im EQ-5D-5L-Fragebogen erhobene adjustierte Health Utility Index (HUI) als Maß für die Lebensqualität (QoL) ergab in keiner der untersuchten Kohorten Hinweise auf eine Einschränkung der Lebensqualität durch die Niraparib-Erhaltungstherapie. „Unter den PARP-Inhibitoren können wir eine sehr gute Lebensqualität beobachten, so auch bei Niraparib“, erklärte Grimm.


Niraparib + CPI

Derzeit finden sich in der dynamischen Studienlandschaft beim Ovarialkarzinom Studien mit PARP-Inhibitoren in unterschiedlichen Abschnitten der Therapie, beim Platin-sensiblen und Platin-resistenten Ovarialkarzinom sowie in verschiedenen Kombinationen mit anderen zielgerichteten Substanzen. Auf dem Jahreskongress der Society of Gynecologic Oncology 2018 im vergangenen März wurden erste Daten aus der derzeit laufenden Phase-I/II-Studie TOPACIO präsentiert. Die Phase-I/II-Studie untersucht Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Niraparib und dem Immun-Checkpoint-Inhibitor (CPI) Pembrolizumab. Eine Besonderheit dieser Studie ist sicherlich, dass sowohl das schwer zu behandelnde Patientinnenkollektiv mit Platin-resistentem Ovarialkarzinom als auch Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom eingeschlossen werden. „In der Phase I ging es im Wesentlichen um die Dosisfindung von Niraparib für die Kombination mit 200 mg Pembrolizumab i.v. an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Ermittelt für die Phase II wurde eine Dosierung von 200 mg Niraparib pro Tag“, erklärte Grimm. Erfreulicherweise erwies sich die Kombination Niraparib + Pembrolizumab als sehr gut verträglich mit günstigem und zu erwartendem Nebenwirkungsprofil, berichtete Grimm weiter. Bei den 29 Patientinnen mit Platin-resistentem Ovarialkarzinom und einem Platin-freien Intervall zwischen 1 und 6 Monaten lag die Gesamtansprechrate bei 24%, die Krankheitskontrollrate bei 72%. „Das sind vielversprechende erste Daten bei diesem stark vortherapierten Kollektiv“, kommentierte Grimm (4).

Zusammenfassend bezeichnete Grimm die PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom als eine sehr wirksame und gut verträgliche Substanzgruppe mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil. Niraparib biete dabei den besonderen Vorteil der nur täglich einmaligen Einnahme und der geringsten Nephrotoxizität. Außerdem betonte Grimm, dass die Bestimmung des BRCA-Status weiterhin essentiell bleibe, auch wenn PARP-Inhibitoren zunehmend bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation eingesetzt werden. Zum einen bleibe er zusammen mit anderen Faktoren ein wichtiger Faktor bei der Wahl der Rezidivtherapie und ein prädiktiver Biomarker für das Ausmaß der Wirksamkeit der PARP-Inhibition. Zudem habe eine BRCA-Keimbahnmutation wichtige Implikationen für die Familie der Patientin.


Therapiealgorithmus beim Ovarialkarzinomrezidiv

Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist hochdiffizil, trotz bester Firstline-Therapie erleidet die überwiegende Mehrheit der Patientinnen innerhalb von 5 Jahren ein Rezidiv. „Auch, wenn bei einigen Frauen eine Langzeitkontrolle der Erkrankung erreicht werden kann, kann man doch postulieren: Patientinnen mit einem Ovarialkarzinomrezidiv werden vermutlich an der Erkrankung sterben“, konstatierte Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, Linz. Dabei präsentiere sich das Wiederauftreten der Erkrankung sehr heterogen und erfordere die Behandlung durch multi- und interdisziplinäre Teams. Das evidenzbasierte und in Leitlinien empfohlene Operationsziel der Resttumorfreiheit nach Erstoperation als wichtigster positiver Prognoseparameter könne sich außerdem zwischen verschiedenen Operateuren unterscheiden bzw. unterschiedlich definiert werden, so Hefler weiter. Relevant für die Qualität der Operation seien Fallzahlen.


Relevante Aspekte bei der Wahl der Rezidivtherapie

Bei der Auswahl der Rezidivtherapie müsse man die alte kalendarische Einteilung der Platin-Sensitivität im Hinterkopf behalten, aber auch eine Reihe anderer Faktoren berücksichtigen, wie den histologischen Subtyp, Anzahl und Art der Vortherapien, Symptome wie Ileus, Pleuraerguss oder Aszites sowie das operative Ergebnis der letzten zytoreduktiven Operation. „Platin-Sensibilität ist nicht nach Wochen und Tagen zu bestimmen, sondern eine kontinuierliche Variable. Sie hängt auch davon ab, welche Untersuchungen man in der Nachsorge durchführt“, so Hefler. Auch Alter, Allgemeinzustand, Komorbidiäten sowie Ängste und Wünsche der Patientin seien bei der Rezidivtherapie zu berücksichtigen. Außerdem solle die Rezidivtherapie wenige Nebenwirkungen haben, nur wenige Krankenhausaufenthalte, Untersuchungen und intravenöse Therapien erfordern und lang wirksam sein. Von den Patientinnen am meisten gefürchtet seien Chemotherapie-typische Nebenwirkungen wie Polyneuropathien, Übelkeit und Erbrechen sowie Haarausfall. Für Patientinnen sei oft eine recht geringe Verlängerung der Überlebenszeit und auch die alleinige Verbesserung der Lebensqualität ausreichender Anlass für die Durchführung einer Erhaltungstherapie, berichtete Hefler. Das Ziel, ein Ovarialkarzinomrezidiv in eine chronische Erkrankung zu überführen, könne man durch den Einsatz der PARP-Inhibitoren zumindest bei einigen Frauen für eine lange Zeit erreichen. Bei PARP-Inhibitoren sei die Platin-Sensitivität der Erkrankung allerdings zwingende Voraussetzung.
 
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