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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017 Seite 6/6


Veränderungen im PI3K/AKT-Signalweg

Die adaptive Resistenz wurde, wie zuvor beschrieben, mit dem PI3K-Signalweg in Verbindung gebracht, und während der Adaption an BRAFi/MEKi wird häufig der PI3K-Signalweg aktiviert (38, 47, 53). Die basale Aktivität des Signalwegs zusammen mit dieser Aktivierung rechtfertigen die aktuelle Erforschung von Kombinationstherapien aus MAPK- und PI3K/AKT-Inhibitoren (72). Delmas et al. fanden her-aus, dass BRAF-Inhibition c-Jun/RHOB/AKT aktiviert und eine AKT-Inhibition synergistisch mit BRAFi wirkt (73).

Der PI3K/AKT-Signalweg ist direkt mit Zellproliferation, Differenzierung und Zellüberleben verknüpft. Dabei werden auch pro-apoptotische Proteine negativ reguliert. Liegen Aberrationen wie aktivierende Mutationen in AKT1 vor, wird die adaptive Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs weiter verstärkt. Daher erscheint eine Kombination aus AKT- und MAPK-Inhibiton wie z.B. durch die Triple-Therapie AKTi plus BRAFi/MEKi vielversprechend zu sein, um Resistenzen zu vermeiden (73).


BRAFi und Immunantwort

Die zielgerichtete Therapie gegen BRAF und MEK moduliert ebenfalls die Immunantwort. So kommt es in BRAF-mutierten Melanomzelllinien nach erfolgter BRAF/MEK-Inhibition zu einem veränderten Sekretionsprofil von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (74). Verminderte Mengen an INFα2A, IL-7, IL-8, CX3CL1, G-CSF und VEGF sind beschrieben. BRAFi/MEKi führte überdies zu einer veränderten Expression von Oberflächenmarkern wie z.B. der Hochregulation von β2-Mikroglobulin oder der Herabregulation von NKG2D-Liganden (MICA/B) und TRAIL-Rezeptoren (TRAIL-R2).

Der Einsatz von Mutations-spezifischen BRAFi führte außerdem zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Melanom-assoziierten Makrophagen, was wiederum eine gesteigerte VEGF-Produktion und damit ein besseres Melanomzellwachstum bewirkte (75). Dies konnte durch eine spezifische Blockade von VEGF verhindert werden. Ebenso führte eine Blockade des G-CSF-Rezeptors 1 zu einer Reduktion der unerwünschten Wirkung von BRAFi auf Makrophagen und myeloiden Suppressorzellen (MDSC). Dies verdeutlicht, dass die Kombination von BRAFi mit MEKi sehr hilfreich ist, um die paradoxe Hyperaktivierung in BRAF-Wildtyp-Zellen zu umgehen und es zukünftig weitere Kombinationen mit Immuntherapien geben wird.

Eine gleichzeitige BRAF- und MEK-Inhibition verändert in Tumorbiopsien die immunologische Mikroumgebung des Tumors, wodurch die relative Anzahl der CD8+ T-Zellen gesteigert wird. Dabei wird vor allem die Anzahl immunsuppressiver Zellen wie MDSC und regulatorischer T-Zellen vermindert (76). Außerdem erhöht sich die Expression der Melanom-Differenzierungsantigene wie MART-1 und gp-100 im Tumor (siehe Adaption und MITF), was sich günstig auf die T-Zell-Erkennung auswirken kann (65, 77, 78). In Mausexperimenten wurde bereits gezeigt, dass sich diese Effekte in einem besseren Überleben der Tiere nach der Kombination von BRAF/MEK-Inhibitoren mit einer Anti-PD1-Therapie niederschlagen. Die aktuell initiierten klinischen Studien werden zeigen, ob dies auch den Patienten einen Überlebensvorteil bringt (79).

Interessanterweise fanden Hugo et al. in BRAFi/MEKi-resistenten Tumoren vermehrt erschöpfte CD8+ T-Zellen und weniger CD8+ T-Zell-Infliltration. Dies könnte zu einer Kreuzresistenz gegen Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörper führen (80).


Fazit

Die Vielzahl der möglichen Resistenzmechanismen verdeutlicht, wie wichtig eine tiefe personalisierte Diagnostik für die Zukunft der zielgerichteten Therapien werden wird. Neben der Identifizierung von Resistenzmechanismen (durch z.B. Panel-Sequenzierungen) bleibt die Frage offen, ob die derart identifizierten Treiber erstens pharmakologisch adressiert und zweitens auch im Einzelfall wirklich effektive Zielstrukturen darstellen. Daher gewinnen künftig sicher auch funktionelle Testungen zur Resistenzüberwindung und Therapie-Individualisierung an Patienten-abgeleiteten Zellmodellen an Bedeutung.


 
Dr. rer. nat. Tobias Sinnberg Dr. rer. nat. Tobias Sinnberg

Universitätshautklinik Tübingen
Liebermeisterstr. 25
72076 Tübingen

Tel.: 07071/2984594
Fax: 07071/295187
E-Mail: tobias.sinnberg@med.uni-tuebingen.de












 
ABSTRACT

T. Sinnberg, T. Amaral, Universitätshautklinik Tübingen
 

The approval of targeted therapies against mutated BRAF led to a paradigm shift in the therapeutic world of metastatic melanoma. Further milestones were the introduction of combined BRAF/MEK inhibition and the checkpoint inhibitors as novel immunotherapeutics. These therapies led to an improved progression free survival and overall survival of stage IV melanoma patients. Although targeted therapies and immunotherapies show a plateau in the survival curves representing the long-term responders, there is a relevant number of patients that progress under targeted therapy. It is evident that a deep knowledge about the underlying resistance mechanisms as well as strategies to overcome resistance are of relevance and could point the way towards novel targeted combination therapies.
 

Keywords: BRAF, metastatic melanoma, MEK, checkpoint inhibitors, immunotherapeutics, resistance

 
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