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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017 Seite 2/6
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Freisetzung von Wachstumsfaktoren

Das Mikromilieu eines Tumors trägt wesentlich zum Ansprechen der Tumorzellen auf Therapeutika bei. Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ist der Ligand der Rezeptor-Tyrosinkinase MET, welche auf vielen Tumorzellen exprimiert wird. Wird diese über Ligandenbindung aktiviert, unterstützen die intrazellulären Signalwege zelluläre Prozesse wie Proliferation, Zellüberleben, Zellmigration und -invasion sowie epithelial-mesenchymale Transition (EMT) (1-3). HGF wurde mehrfach als Resis-tenz-vermittelnder Faktor gegen BRAFi identifiziert (4, 5). Dabei aktiviert das von Stromazellen sezernierte HGF den MET-Rezeptor auf Melanomzellen, was zu einer Aktivierung des MAPK- und PI3K-Signaltransduktionswegs in den Tumorzellen führt. Eine derartige HGF-Sezernierung durch Stromazellen wurde vermehrt in Melanom-metastasen mit primärer Resistenz gegen BRAFi entdeckt (4). Melanome unter BRAFi-progredienten Patienten wiesen dabei teilweise genomische Amplifikationen von MET auf. In patient-derived Xenograft-Mausmodellen waren diese Tumore anfällig für eine kombinierte BRAF/MEK/MET-Triple-Therapie (6). Weitere Wachstumsfaktoren wie IGF1, EGF, FGF oder NRG1 konnten in vitro eine Resis-tenz gegen BRAFi induzieren (5), deren klinische Bedeutung im Patienten ist jedoch relativ unklar.


Hyperaktivierung von Rezeptor-Tyrosinkinasen

Da unterschiedliche Liganden in der Lage sind, eine Resistenz gegen BRAFi zu vermitteln, scheint es naheliegend, dass eine übermäßige Aktivierung der korrespondierenden Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) ebenfalls zur Resistenz führt. Der IGF-1-Rezeptor (IGF1R) besteht aus zwei Liganden-bindenden α-Untereinheiten und zwei β-Untereinheiten. Bindet IGF-1, führt dies nach erfolgter Autophosphorylierung schließlich zur Aktivierung der Signalwege MAPK und PI3K (7, 8). Eine durch IGF1R vermittelte Resistenz kann experimentell mit Inhibitoren wie Cyclolignan picropodophyllin (PPP) erfolgreich überwunden werden (9, 10).


COT-Überexpression

Eine erhöhte Expression von MAP3K8 oder COT wurde von Johannessen et al. in Melanomzellen als ursächlich für ein Nicht-Ansprechen auf BRAFi identifiziert (11). COT bedingt dabei eine RAF-unabhängige Aktivierung von MEK/ERK. Auch in Biopsien mit erworbener Resistenz gegen BRAFi/MEKi konnte dieser Mechanismus der alternativen MAPK-Aktivierung über COT gefunden werden. Andere Pub-likationen bestätigten den Zusammenhang zwischen einer erhöhten COT-Expression und der Resistenz gegen BRAFi sowie die BRAFi/MEKi-Kombination (12). In patient-derived Xenograft-Melanommodellen waren Resistenzen gegen die Inhibition des MAPK-Signalwegs ebenfalls mit COT assoziiert (13).


Verlust von Neurofibromatosis 1

Neurofibromatosis 1 (NF1) ist ein Tumorsuppressor, der RAS inhibiert und damit u.a. das Wachstum von Fibrosarkomen inhibiert. Ein Verlust von NF1 führt über ein verstärktes RAS-Signalling zur MAPK-Signalwegsaktivierung und folglich zur Resistenz gegen BRAFi (14-17).


Mutationen in RAC1

Das Genprodukt von RAC1 (Ras-related C3 Botulinumtoxin-Substrat 1) gehört als kleines G-Protein zur Familie der Rho-GTPasen. Es ist besonders an der Organisation des Zytoskeletts beteiligt und als solches wichtig bei Adhäsion, Migration und Invasion von Tumorzellen (18, 19). Beim Melanom konnten in bis zu 5% der untersuchten Tumore Mutationen in RAC1 identifiziert werden (20, 21). In Melanomen mit hoher UV-Exposition scheinen RAC1-Mutationen nach BRAF- und NRAS-Mutationen an dritter Stelle zu stehen (22). Dabei aktiviert die Mutation P29S konstitutiv RAC1 und führt neben der Resistenz gegen BRAFi/MEKi zu erhöhtem Zellüberleben, gesteigerter Zellteilungsrate und erhöhter Motilität. RAC-Inhibitoren zur Überwindung einer durch RAC1-vermittelten Resistenz sind bis dato in präklinischer Entwicklung.


Veränderungen und Aberrationen von PTEN

Das Phosphatase und Tensin homologe Protein (PTEN) wirkt negativ regulatorisch auf den PI3K/AKT-Signalweg und reduziert dabei die Phosphorylierung von AKT. Ein Verlust der PTEN-Aktivität kann über eine vermehrte AKT-Aktivierung zur Resistenz gegen BRAFi führen. Dies wurde vor allem in Zellkulturmodellen gezeigt (23). Dabei korrelierte die PTEN-Expression mit der durch BRAFi-induzierten Apoptose. Das konnte durch eine verminderte Induktion des pro-apoptotischen Bcl-2-Proteins Bim in PTEN-defizienten Melanomzellen erklärt werden (24). Treten inaktivierende PTEN-Mutationen zusammen mit einem RB1-Funktionsverlust auf, so führte dies ebenfalls zur Resistenz gegen BRAFi sowie MEKi. Derartige Melanomzellen sind weniger abhängig vom MAPK-Signalweg (25). Weiter zeigten sich Zelllinien mit Verlust von PTEN und Notch1-Aktivierung resistent gegenüber einer Inhibition des MAPK-Signalwegs durch beispielsweise ERK-Blockade. Diese Resistenz konnte mittels eines γ-Sekretase-Inhibitors aufgehoben werden (26). Klinisch korrelieren Aberrationen in PTEN mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) unter Dabrafenib. So lag das PFS ohne PTEN-Veränderungen bei 32 Wochen, wohingegen es mit PTEN-Aberration nur 18 Wochen betrug (27, 28).

 
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