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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2005 Resektion von Mammakarzinom-Lebermetastasen: Kombinierte Verfahren

Jörg Sturm, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe.

Die kurative Resektion von kolorektalen Lebermetastasen führt zur signifikanten Verlängerung des Langzeitüberlebens und gehört zum etablierten Bestandteil der Therapie metastasierter kolorektaler Malignome. Die Lebermetastasenresektion führt hier zu einem Downstaging von Dukes D in Dukes C Stadium und ermöglicht eine 5 Jahres-Überlebensrate von 35-45% im Vergleich zu 0 bei konservativer Beobachtung [1]. Die Möglichkeiten der perkutanen und auch intraoperativen Ablation von Metastasen durch Radiofrequenzablation (RFA,RITA) oder perkutaner CT gesteuerter Laser induzierten Thermoablation (LITT) haben ebenso wie die neoadjuvante Chemotherapie und selektive Chemoembolisation (TACE) von Lebertumoren ein neues Kapitel mit zum Teil erstaunlichen Langzeiterfolgen eröffnet [1,2]. Insbesondere der Ansatz, die verschiedenen Therapieformen miteinander zu kombinieren, führt zu neuen vielversprechenden Perspektiven. So sind auf den Patienten individuell abgestimmte Konzepte mit gleichzeitiger Reduzierung der Belastung möglich. Auch durch die Resektion von nicht-kolorektalen Metastasen werden zum Teil erstaunliche Langzeitergebnisse erreicht. Durch die Fortschritte und Standardisierung der Resektionstechnik mit nur geringem Blutverlust und perioperativer Mortalität (0,5 -1,5%) und Morbidität (25%) trotz ausgedehnter Resektionen und den zur Verfügung stehenden Ergänzungsverfahren der perkutanen Ablation rücken auch die nicht-kolorektalen Metastasen vermehrt in den operativen / interventionellen Fokus [1-4].
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Obwohl die publizierten Daten noch auf kleine Fallzahlen begrenzt sind, so ist auch bei R0-Resektion von selektierten Mammakarzinom-Lebermetastasen eine über dreifache Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu konventionell behandelten Patientinnen beobachtet worden [3,4]. 5-8% der Patientinnen mit Mammkarzinom haben isolierte Lebermetastasen im Verlauf mit dann schlechter Prognnose und einem medianen Überleben von nur 4-12 Monaten. Keine der konservativ mit Chemotherapie behandelten Patientinnen überlebt 5 Jahre nach Diagnosestellung der Lebermetastasen.
Gerade die kombinierten Ansätze mit Chemotherapie, Hormontherapie und/ oder Wachstumsfaktorenblockade und Tumorreduktion durch RFA oder kurative Resektion werden der Einschätzung einer systemischen Tumorkrankheit eines Mammakarzinoms trotz kompletter Resektion der Lebermetastasen gerecht. Bis heute ist kein standardisiertes Vorgehen des kombinierten Vorgehens (medikamentöse Therapie / Radiatio und Resektion/ Ablation) etabliert. Die Patientenselektion, die einer Resektion überhaupt zugeführt werden, ist sehr inhomogen aufgrund der schwer zu vergleichenden publizierten kleinen Patientenkollektive. Leider wird die Sinnhaftigkeit einer Resektion noch immer sehr reserveriert eingeschätzt und für die meisten Patientinnen von vornherein ohne chirurgische Stellungnahme ausgeschlossen, obwohl einige Autoren für die kleine Gruppe R0- resektabler Lebermetastasen eines Mammakarzinoms einen doch deutlichen Überlebensvorteil nachweisen können [4-7,9,10]. 0



Diagnostik
Die perkutane Sonografie bei Lebermetastasen hat eine Trefferquote von 65% im Vergleich zum histologisch aufgearbeiteten Resektat. Die zusätzliche Farb-Duplex-Untersuchung ermöglicht neben dem Perfusionsnachweis der Metastasen die bessere Abgrenzung zu intrahepatischen Gefäßstrukturen. Standard in der präoperativen Abklärung ist die i.v. Kontrastverstärkte SpiralCT-Untersuchung oder die MRT Untersuchung (Abb. 1, Tabelle 1) mit leberspezifischen Kontrastmitteln. Diese Verfahren ermöglichen auch die Rekonstruktion und Nachbegutachtung durch Diagnostiker und Operateur mit anatomischer Zuordnung im MRT- Ausdruck und Monitorbetrachtung (Rekonstruktion in verschiedenen Ebenen): So ist neben der Lokalisation der Metastase in Bezug zu Pfortader und Lebervenen zugleich die Segmentzuordnung (Planung der Resektionsgröße), Gallengangsdarstellung (MRC) und Infiltration der Umgebung abgrenzbar. 1
Die höchste Sensitivität der Metastasendetektion erzielt der intraoperative Ultraschall (IOUS) (Abb. 2). Neben der Möglichkeit des Auffindens von nicht tastbaren Lebermetastasen kann der Operateur gleichzeitig resektionsrelevante Strukturen an der mobilisierten Leber darstellen und sich so anatomisch orientieren. Während der Resektionsphase wird der ausreichende Sicherheitsabstand mit dem IOUS kontrolliert. Ein Nachweis der Metastase durch zwei bildgebende Verfahren ist zur OP-Indikation ausreichend. Eine perkutane Punktion resektabler Befunde ist nicht angezeigt. Die Therapie von Lebermetastasen erfordert eine interdisziplinäre Entscheidung. Die Therapie-/ Resektionsplanung zusammen mit Leberchirurgen (Abb. 3a) dient der Beantwortung folgender Fragen:
1. Ist der Primärtumor saniert – weitere
extrahepatische Metastasen?
2. Ist eine Resektion möglich? – Kurativ?
3. Resektionsrelevante Strukturen betroffen? –
Abstand, Beteiligung?
4. Resektionsausmaß? – Funktionsreserve,
Intraoperatives Auffinden
5. Kombinationsverfahren? – Abstimmung
3

Resektion
Es wird zwischen anatomischen Resektionen entlang der Segmentgrenzen und sogenannten atypischen Resektionen, die nur einen Sicherheitsabstand zur Metastase einhalten, unterschieden. Unabhängig vom Resektionsverfahren gilt ein Sicherheitsabstand von möglichst 1cm von dem Metastasenrand als ausreichend für eine kurative Resektion. Verbleibt ausreichend funktionelles Gewebe mit erhaltener Gefäßversorgung, sind auch mehrere Resektionen mit großen Substanzdefekten der Restleber möglich [1](Abb. 3b,c). Bei erhaltener Gefäßversorgung regeneriert das gesunde Restlebergewebe in kurzer Zeit (ca. 4 Wochen) und kompensiert den Substanzverlust vollständig! 4

Alternative Verfahren oder in Kombination mit Resektionen
Die Verbesserung der Langzeitprognose durch RFA(Radio-Frequenz-Ablation)-Ablation (Abb. 4 a,b) im Sinne einer Tumorreduktion, eingebunden in ein Chemotherapiekonzept, ist durch prospektive Studien zu belegen. Die Thermoablation belastet den Patienten gering und kann sowohl intraoperativ ergänzend zur Resektion als auch ausschließlich perkutan eingesetzt werden. Meist sind wiederholte Sitzungen nötig für eine vollständige Destruktion, dies haben Nachresektionen nach LITT oder RFA mit noch nachweisbaren vitalen Tumorzellen in manchen Ablationsarealen aufgezeigt. Für gut perfundierte Metastasen (hyperdenser Saum im KontrastCT) ist die Chemoembolisation (TACE = Transkatheter Arterielle Chemo Embolisation), präoperativ oder in der Verlaufsbeobachtung unter weitergeführter Chemotherapie bis zur Resektionsentscheidung, ein vielversprechender Ansatz. Allerdings sind die Mehrzahl der Mammakarzinom-Lebermetastasen nicht stark perfundiert. 5 6
Zur selektiven Embolisation wird eine Lipiodol-Emulsion mit Chemotherapeutikum verwendet. Die TACE verlängert den lokalen Effekt des Chemotherapeutikums –, das Tumorgewebe nimmt bevorzugt auf mit einer Tumor/Parenchym-Ratio von 4:1. Die arterielle Tumorversorgung wird selektiv blockiert und es kommt zu einer Pseudokapselbildung des Tumors. Zur Auswasch- und Reperfusionshemmung wird das Tumorgefäß mit Gelfoam o.ä. abschließend verblockt. Neben dem selektiven Embolisationseffekt (Tumorischämie) verhindert die TACE einen „wash-out“ des Chemotherapeutikums und nutzt den First-Pass-Effekt. Das Konzentrationsgefälle nach Leberpassage hat hohe lokale Wirkspiegel mit geringerer systemischer Toxizität zur Folge. Eine zur TACE additive Wachstumsfaktorenblockadegabe (Ischämieresponsehemmung) befindet sich noch im experimentellen Stadium. Die Kombination der TACE mit anderen Verfahren (Resektion, lokale Ablationsverfahren) ist auch zur Überbrückung, Vorbereitung und Palliation sinnvoll. Wiederholte Embolisationssitzungen sind möglich. 7 8

Ergebnisse
Bis heute gibt es keine randomisierte Studie, die die Resektion von Mammakarzinom-Lebermetastasen oder die Ablation mit der herkömmlichen Therapie vergleicht, sondern nur retrospektive Studien oder Beobachtungsstudien mit recht geringer Fallzahl. Allerdings sind die Ergebnisse nach Resektion in Anbetracht des systemischen Tumorleidens und dem konservativen Vergleich doch so vielversprechend (5-Jahresüberleben 22-35% vs. 0), dass die Lebermetastasenresektion im Einzelfall viel häufiger als Therapieoption in Erwägung gezogen werden muss [10]. 9
Elias et al. berichten über ein 5 Jahres-Überleben von 20% nach Resektion von Mammakarzinommetastasen in der Leber (35% wenn nur die Leber befallen war, R1 eingeschlossen). 30% hatten positive Lymphknoten im Lig. Hepatoduodenale. Dies scheint für Mammakarzinommetastasen jedoch nicht so prognoserelevant wie bei kolorektalen Lebermetastasen zu sein. Da 70% der resezierten Patienten ein Rezidiv in der Leber hatten plädieren die Autoren für eine prinzipielle postoperative Chemotherapie, evtl. auch intraarteriell [ 4].
Auch in dem Kollektiv von Yoshimoto et al. (28 Resektionen in 3 Jahren) war die Überlebenszeit nach Resektion signifikant verlängert: Im Vergleich zur konservativen Therapie mit 8,5 Monaten nach Detektion der Lebermetastasen betrug die mediane Überlebenszeit nach Resektion 34,3 Monate. 71% der Patientinnen überlebten 2 Jahre und 27% 5 Jahre. Die rezidivfreie Zeit betrug 24 Monate (67% Leberrezidiv). Eingeschlossen wurden hier auch Patientinnen mit gleichzeitigem extrahepatischem Tumornachweis [7].
Mammakarzinom-Lebermetastasen, die später als ein Jahr nach dem Primärtumor auftreten, haben eine bessere Langzeitprognose nach Resektion [6], ebenso Metastasen die auf Chemotherapie ansprechen [3,5,10]. Bei 65 Patientinnen, reseziert wurden nur Chemotherapieresponder, betrug die 3J-ÜLZ: 71%, die 4J-ÜLZ: 46% bei einer geringen perioperativen Morbidität (18%) und Letalität (0). Prognoserelevant in diesem Kolektiv war 1. der Zeitpunkt des Auftretens der Lebermetastasen nach der Primärtumoroperation: > 4 Jahre nach Primärtumorop 3J-ÜLZ: 55% vs 86% (p = 0,01), 2. die Leberrezidivrate war abhängig vom N-Status des Primärtumors: 3J Rezidivrate: 40% N0-N1 vs. 81% N1b-N2 (p = 0,01) 3. ebenso war die Leberrezidivrate abhängig vom Ausmaß der Leberresektion: 45% bei Minor Resektionen vs. 73% bei Major Resektionen(p = 0,02) [5]. (Tabelle 2)
Bei 34 zum Teil sehr ausgedehnten Leberresektionen mit medianem Überleben von 41,5 Monaten nach kurativer (R0)-Resektion hatten Anzahl und Größe der Lebermetastasen keinen Einfluss auf die Überlebenszeit nach kurativer Resektion. Laut Raab et al. ist jedoch ein frühes lokales Rezidiv des Primärtumors ein negativer Prognosefaktor [3].
Sinnvoll ist die frühe Konsultation eines Leberchirurgen zur Therapieselektion, insbesondere bei Patientinnen mit Chemotherapieresponse und solitärem Leberbefall [10]. Aufgrund der schlechten Prognose des Gesamtkollektivs werden die Patientinnen mit gut resektablen Lebermetastasen leider zu spät oder meistens gar nicht vorgestellt. Die Resektion von Lebermetastasen muss in ein systemisches Therapiekonzept eingebunden sein. 9
Unserer Ansicht nach macht die Resektion isolierter Lebermetastasen eines Mammakarzinoms bei sonst nicht nachweisbarem extrahepatischem Tumor Sinn und kann die Lebenserwartung signifikant verlängern (Tabelle 3). Der heutige Stand der Leberchirurgie mit exzellenter geringer perioperativer Morbidität und Letalität und kurzer Rekonvaleszenz erlaubt eine wesentlich großzügigere Indikationsstellung zur Resektion von Lebermetastasen eines Mammakarzinoms, insbesondere unter Berücksichtigung der signifikant besseren Überlebenschance ausgewählter Fälle [9,10]. 10

Quelle: 1. Scheele A, Altendorf-Hofmann. Surgical treatment of liver metastases.
In: Surgery of the liver and biliary tract (Vol 2). Ed.: Blumgart L, Fong Y. W.B.Saunders, London 3.edition; 2000:1476-1502
2. Sturm J, Keese M, Bönninghoff R, Wüstner M, Post S. Locally Ablative Therapies of Hepatocellular Carcinoma. Onkologie 2001; 24:35-45
3. Raab R, Nussbaum K, Werner U, Pichlmayr R. Lebermetastasen bei Mammakarzinom. Chirurg 1996; 67:234-237
4. Elias D, Cavalcanti A, Eggenspieler P. Resection of liver metastases from noncolorectal primary: Indications and results based on 147 monocentric patients. J Am Coll Surg 1998; 187: 487-493
5. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, Falcou M, Salmon R. Resections hepatiques pour metastases de cancer du sein: resultants et facteurs procnostiques. Ann. Chir. 2001;126:413-420
6. Selzner M, Morse M, Vredenburgh J, Meyers W, Clavien P. Liver metastases from breast cancer: long term survival after curative resection. Surgery 2000; 127:383-389
7. Yoshimoto M, Tada T, Saito M, Takahashi K, Makita M, Uchida Y, Kasumi F. Surgical treatment of hepatic metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2000; 59:177-184
8. Sturm J, Keese M. Multimodale Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Onkologie 2004; 27(3):294-303
9. Diaz R, Santaballa A, Munarriz B, Calderero V. Hepatic resection in breast cancer metastases: should it be considered standard treatment? The breast 2004; 13: 254-258
10. Elias D, Maisonnette F, Duet-Cabanac, Quellet J, Guinebretiere J, Spielman M, Delaloge. An attempt to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Am J Surg 2003;185:158-164


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