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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Dezember 2002 Radiotherapie von Metastasen

Priv. Doz. Dr. med. Florian Würschmidt, Dr. med. Anca L. Grosu, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Die Strahlentherapie ist beim metastasierten Mammakarzinom eine sehr wirksame palliative Therapieform. Sie kann dank moderner, Computer-gestützter Bestrahlungsverfahren und Anwendung strahlenbiologischen Grundlagenwissens schonend für die Patientinnen eingesetzt werden. Die Strahlentherapie ist effektiv in der Schmerzlinderung bei Knochenmetastasen, stabilisiert osteolytisch destruierten Knochen und kann eine drohende Rückenmarkskompression bei Beteiligung des Spinalmarks verhindern. Die Radiochirurgie bzw. stereotaktische fraktionierte Strahlentherapie hat insbesondere bei Hirnmetastasen wesentlich zur Verbesserung der Therapieergebnisse beigetragen. Bei singulären oder einigen wenigen Hirnmetastasen sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren bei sehr guter Lebensqualität erreichbar. Es sollte deshalb bei der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms der Radioonkologe frühzeitig miteinbezogen werden, nicht zuletzt auch deshalb, weil die Strahlentherapie eine relativ kostengünstige Therapie ist.
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1. Knochenmetastasen
Patientinnen mit ossären Metastasen haben häufig stärkere Beschwerden und werden auch früher symptomatisch als Patientinnen mit Lungen- oder Lebermetastasen. So leiden ca. 2/3 der Patientinnen unter erheblichen und oft unerträglichen Schmerzen und eingeschränkter Mobilität.
Die Ursachen können mechanischer Art durch Frakturen sein und/oder aufgrund einer Stimulation von Nozizeptoren durch Zytokine (Substanz P, Serotonin, Bradykinin, Prostaglandine) bedingt sein. Zu pathologischen Frakturen kommt es in 10-20%, eine Hyperkalzämie tritt in 10-15% der Fälle auf. Bei
ca. 5% der Patientinnen mit Wirbelkörpermetastasen kann eine Kompression des Rückenmarks auftreten. Meistens liegt eine Fraktur des betroffenen Wirbelkörpers vor.
Die Lebenserwartung von Patientinnen mit Knochenmetastasen eines Mammakarzinoms liegt im Median bei 22,6 Monaten. Bei solitärem Befall werden mediane Überlebenszeiten von 52 Mo-naten angegeben, die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei ca. 45%.
Die Radiotherapie ossärer Metastasen ist eine in der klinischen Praxis fest etablierte und sehr wirksame palliative Therapie. Ihre Effektivität ist abhängig von der Tumormasse und dem Mikromilieu des Tumors, das heißt, dem Ausmaß an Nekrosen und dem Anteil hypoxischer Tumorareale. 0

Radiotherapie zur Schmerzlinderung
Eine Schmerzlinderung wird durch Tumorverkleinerung, Druckentlastung und Dekompression von Nervenwurzeln, Reduktion der Freisetzung von Mediatorsubstanzen und Änderungen des Mikromilieus des Tumors mit Rückbildung der lokalen Gewebsazidose erreicht. In ca. 62% ist nach einer Radiotherapie mit einer Rekalzifizierung des Knochens zu rechnen (15).
Wahl der Einzel- und Gesamtdosis
Die Frage der notwendigen Dosis einer Strahlentherapie wurde in verschiedenen randomisierten Studien untersucht (3, 8, 9, 11, 14, 17), wie in Tabelle 1 dargestellt. Sowohl Beginn und Dauer der Schmerzlinderung waren nicht eindeutig unterschiedlich zwischen den verschiedenen Fraktionierungen (1 x 4 Gy bis 15 x 2,7 Gy). Eine Re-Anaylse der Daten von Tong (17) durch Blitzer 1985 zeigte jedoch unter Berücksichtigung des Schmerzmittelverbrauchs hinsichtlich kompletter Schmerzremission einen Vorteil für höher fraktionierte Bestrahlungen (also eher 10 x 3 Gy oder 16 x 2,5 Gy) als nach wenigen hohen oder Einzeitdosen. Nielsen et al. (11) untersuchten in einer randomisierten Studie mit 241 Patienten (39% davon mit metastasierten Mammakarzinomen), ob 1 x 8 Gy oder 4 x 5 Gy eine bessere Schmerzlinderung erbringt bei gleichzeitiger Untersuchung des Schmerzmittelverbrauchs und der Lebensqualität. Es fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen bei gleich guter Verträglichkeit der Radiotherapie. Der Anteil von Patientinnen mit neuen schmerzhaften Knochenmetastasen nach 20 Wochen war mit 37% ebenfalls identisch. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass bei der genannten Studie kein Vergleich mit protrahierten Fraktionierungen wie z.B. 16 x 2,5 Gy erfolgte. Arcangeli et al. (1) untersuchten retrospektiv an 205 Fällen mit ossären Metastasen den Einfluss der Gesamtdosis und verglichen 8-28 Gy, 30-36 Gy und 40-46 Gy. Es fand sich für die höheren und stärker fraktionierten Dosisgruppen ein signifikanter Unterschied bezüglich Dauer der Schmerzbesserung (30 Wochen vs 61 Wochen vs 90 Wochen) und der Rate an schmerzfreien Patienten nach 3 Jahren (32% vs 76% vs 85%). Da es sich um eine retrospektive Analyse handelte, muss bedacht werden, dass Selektionseffekte eine erhebliche Rolle gespielt haben.
Es ist darauf hinzuweisen, dass sich Schmerzen zu Beginn der Radiotherapie verstärken können, bevor eine Besserung eintritt. Dies hängt möglicherweise mit Volumenveränderungen im Bestrahlungsbereich zusammen, z.B. Ödembildung, Einwandern von z.B. Makrophagen in den Tumor. Vorübergehend kann also eine Erhöhung der Schmerzmittelgabe, evtl. in Kombination mit Kortison/ Dexamethason erforderlich werden. Hierauf sollten die Patientinnen aufmerksam gemacht werden, damit sie nicht unnötig beunruhigt sind.

Empfehlungen für die klinische Praxis
- Patientinnen mit begrenzter Lebenserwartung bei z.B. multiplen Organmetastasen sollten mit 1 x 8 Gy oder wenigen hohen Dosen (4 x 5 Gy) behandelt werden;
- bei längerer Lebenserwartung (> 6 Monate) empfehlen sich Fraktionierungen mit z.B. 10 x 3 Gy;
- bei solitären oder wenigen Knochenmetastasen sind Gesamtdosen von ca. 40 Gy z.B. á 2,5 Gy zu bevorzugen. 1

Rekalzifizierung nach Radiotherapie
Nach Abschluss der Radiotherapie setzt im Median nach 2,7 Monate die Rekalzifizierung des betroffenen Knochens ein und kann bis 12 Monate danach beobachtet werden (15). Bei Knochenmetas-tasen eines Mammakarzinoms beträgt die Dauer der Remineralisation im Schnitt ca. 16 Monate. Dabei weisen Metastasen der Wirbelsäule eine etwas höhere Rate an Remineralisationen auf (ca. 60%) als Metastasen der Extremitäten (ca. 47%). Bei frakturgefährdeten Metastasen kann in den meisten Fällen eine Zunahme des osteolytischen Defekts verhindert werden.
Ein typisches Beispiel für eine erfolgreiche Strahlentherapie einer Osteolyse von HWK2 wird in Abbildung 1 demonstriert.
Postoperative Strahlentherapie
In einer retrospektiven Studie von Townsend et al. (18) wurde an 60 Patientinnen mit 64 pathologischen Frakturen wegen ossärer Metastasen der Einfluss einer postoperativen Radiotherapie auf Belastbarkeit des operierten Knochens und Schmerzen untersucht. 29 Frakturen wurden ausschließlich operativ behandelt und 35 Frakturen postoperativ bestrahlt und eine Dosis von median 30 Gy appliziert (Spanne 8 bis 45 Gy). Die Ergebnisse in der Gruppe die eine Radiotherapie erhalten hatten, waren signifikant besser, das heißt, die Rate an normal belastbaren Knochen, reduzierten Schmerzen und einer geringeren Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer 2. Operation war deutlich höher. Niedrigere Einzeldosen scheinen hierbei die Knochenheilung weniger zu beeinflussen als hohe Einzeldosen. Es ist in der Regel ratsam, den gesamten OP-Bereich zu erfassen, also z.B. bei einer Marknagelung die gesamte Länge des Marknagels.
Halbkörperbestrahlung
Bei multiplen Knochenmetastasen können auch sogenannte Grossfeldtechniken zur Bestrahlung einer Körperhälfte zur Anwendung kommen. Es wurden sowohl Einzeitbestrahlungen (z.B. 1 x 6 Gy oder 8 Gy) als auch fraktionierte Bestrahlungen untersucht. Liegt die Lunge im Zielvolumen, so ist die Lungendosis auf 6 Gy zu begrenzen. Da fast alle Patientinnen mit multiplen Metastasen systemisch behandelt werden, stellt die Halbköperbestrahlung eine Ausnahme dar, die jedoch durchaus in speziellen Situationen erwogen werden kann.
Zweitbestrahlungen
In den letzten Jahren wurden zunehmend Erfahrungen mit Zweitbestrahlungen gewonnen. Diese zeigten, dass auch sogenanntes spät reagierendes Normalgewebe, z.B. das Myelon, sich von einer vorangegangenen Strahlentherapie erholen kann und somit die Möglichkeit einer Zweitbestrahlung besteht. Unsicherheit besteht noch bezüglich des notwendigen Intervalls zwischen erster und zweiter Bestrahlung, der maximal applizierbaren kumulativen Gesamtdosis und dem Einfluss zusätzlicher systemischer Therapie. Man kann aber davon ausgehen, dass nach einem Zeitintervall von ca. 6 Monaten ein Grossteil des in der ersten Radiotherapie gesetzten Strahlenschadens
am Normalgewebe kompensiert wurde und eine Zweitbestrahlung möglich ist. Die Höhe der Dosis der Zweitbestrahlung ist abhängig von der Vorbelastung und dem initial bestrahlten Volumen. Über den Erfolg einer Zweitbestrahlung liegen jedoch erst sehr wenige Daten vor.
Radiotherapie plus systemische Therapie
Insbesondere die Kombination von Bisphosphonaten mit Radiotherapie erhöht die Rate an Schmerzfreiheit, vermindert das Risiko für pathologische Frakturen und verhindert wirkungsvoller einen Progress von Osteolysen als eine alleinige Radiotherapie. Bei einer zusätzlichen Chemotherapie sollte eine möglicherweise erhöhte Toxizität beachtet werden, so dass häufig die sequentielle Radio-Chemotherapie der simultanen vorzuziehen ist. 2

2. Hirnmetastasen
Hirnmetastasen treten bei ca. 15% der Patientinnen mit Mammakarzinom auf und die Zahl steigt jährlich. Der Grund liegt einerseits darin, dass die extrazerebrale Metastasierung durch systemische Therapien (endokrine, Chemo- und Antikörpertherapie) besser kontrollierbar geworden ist, andererseits Hirnmetastasen durch häufigere radiologische Untersuchungen (CT und insbesondere MRT) früher diagnostiziert werden.
Die Prognose der Patientinnen mit Hirnmetastasen hat sich durch die Entwicklung spezieller Behandlungsmöglichkeiten deutlich verbessert. Die verschiedenen Therapiestrategien wie Strah-lentherapie, Operation und Chemotherapie können als alleinige Therapie oder in Kombination appliziert werden. In diesem Kapitel werden wir uns auf die strahlentherapeutischen Möglichkeiten konzentrieren.

Stereotaktische Strahlentherapie/ Radiochirurgie
Unter dem Begriff stereotaktische Strahlentherapie werden Bestrahlungstechniken zusammengefasst, die basierend auf stereotaktischen Koordinaten eine hochpräzise geometrische Applikation der Strahlen auf ein räumlich exakt definiertes Zielvolumen ermöglichen. Durch einen steilen Dosisabfall am Tumorrand wird eine maximale Schonung des umliegenden gesunden Gewebes erreicht. In Abb. 2 ist ein Beispiel für die Präzision der Radiochirurgie einer Hirnstamm-Metastase eines Mammakarzinoms gezeigt. Deutlich ist der steile Dosisabfall und die exzellente Schonung der gesunden Hirnanteile zu erkennen. Die Technik ist für Läsionen mit einem maximalen Durchmesser unter 3,5 cm geeignet. Wird die gesamte Strahlendosis in einer Sitzung appliziert, nennt man die Behandlungsmethode Radiochirurgie (RC), wird die Gesamtdosis in kleineren Einzeldosen appliziert, nennt man die Methode stereotaktische fraktionierte Strahlentherapie (SFS) – hierbei wird der Vorteil der Präzision mit dem biologischen Vorteil der Fraktionierung kombiniert. Die RC kann am Linearbeschleuniger oder am Gamma Knife durchgeführt werden. Für die SFS ist der Linearbeschleuniger geeignet (4).

Radiochirurgie (RC)
Hirnmetastasen des Mammakarzinoms stellen eine häufige Indikation zu RC dar. Geeignet für die RC sind solitäre Läsionen mit einem maximalen Durchmesser unter 3,5 cm. Die RC kann auch bei multiplen Hirnmetastasen durchgeführt werden (z.B. bis zu 3 Läsionen). Firlik et al. (6) berichten über die Ergebnisse der RC bei 58 Hirnmetastasen des Mammakarzinoms. Die Tumorkontrolle, definiert als komplette, partielle Remission oder no change in der Kernspintomographie lag bei 93% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten. Die mediane Überlebenszeit nach RC lag bei 13 Monaten. In der multivariaten Analyse war der einzige signifikante Prognosefaktor die multiple Hirnmetastasierung. Alter, extrazerebrale Metastasierung, Zustand nach Ganzschädelbestrahlung, Lokalisation oder Volumen der Hirnmetastasen hatten keinen Einfluss auf das Überleben. Zahlreiche Studien haben bewiesen, dass die Tumorkontrolle und die Überlebenszeit nach RC der Hirnmetastasen von der Tumorhistologie unabhängig sind. Große Studien, die die Ergebnisse der RC bei Hirnmetastasen zusammenfassen, zeigen ähnliche Tumorkontrollen (zwischen 85% und 95% nach einem Jahr) und ähnliche Überlebenszeiten (ca 12 Monate nach Radiochirurgie) (2; 4; 7). Bemerkenswert ist, dass die Ergebnisse der RC bei Hirnmetastasen den Ergebnissen der Operation vergleichbar sind (2, 12, 13, 19).
Die Abb. 3 zeigt den Verlauf einer singulären Hirnmetastase eines Mammakarzinoms vor Beginn und 4 Monate nach Abschluss einer Radiochirurgie mit 18 Gy Einzeldosis. Es konnte eine komplette Remission erreicht werden.
Die wichtigste Komplikation der RC stellt die Strahlennekrose dar. Diese Komplikation kann bereits wenige Wochen und auch Jahre nach der Therapie auftreten. Die Rate der Strahlennekrose nach RC der Hirnmetastasen liegt bei < 5% (4, 7) und wird histologisch oder mit Hilfe der PET Untersuchung diagnostiziert. Bei progredienten Strahlennekrosen und klinischer Symptomatik wird die operative Entfernung von Nekrosen empfohlen. Die asymptomatischen Strahlennekrosen können mit Kortison behandelt werden. 3

Ganzschädelbestrahlung
Die Ganzschädelbestrahlung wird bei Patientinnen mit multiplen Hirnmetastasen, bei Meningiosis carcinomatosa oder nach operativer Entfernung einer Hirnmetastase empfohlen, insbesondere wenn es sich zuvor um eine größere Läsion handelte, die nicht komplett reseziert werden konnte. Das am häufigsten verwendete Fraktionierungsregime ist 10 x 3 Gy appliziert in 2 Wochen, wobei bei Patientinnen mit besserer Prognose niedrigere Einzeldosen ( z.B 20 x 2 Gy) wünschenswert sind, um das Risiko von Nebenwirkungen (Müdigkeit, kognitive Störungen etc) zu reduzieren. In randomisierten RTOG Studien (5) wurden verschiedene Behandlungsschemata verglichen. Es wurde sowohl im Hinblick auf Tumorkontrolle als auch Überlebenszeit ein deutlicher Vorteil für die Patientinnen mit höherer Gesamtdosis gezeigt.

Kombination RC und Ganzschädelbestrahlung
Die Notwendigkeit einer Kombination der RC mit einer Ganzschädelbestrahlung wurde in der Literatur kontrovers diskutiert. Sneed et al (16) haben in einer multizentrischen Studie 983 Patienten mit Hirnmetastasen mit RC plus/minus Ganzschädelbestrahlung (GSB) behandelt und retrospektiv die Daten analysiert. Es zeigte sich kein Vorteil der GSB im Hinblick auf die Überlebenszeit. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die GSB mit gewissen Neben-
wirkungen verbunden ist (Haarausfall, Müdigkeit, Leukoenzephalopathie, kognitive Störungen) (10), dass regelmäßige radiologische Kontrollen durchgeführt und die Patienten palliativ behandelt werden, wird die GSB eher bei multipler Metastasierung empfohlen. 4

Quelle: Literatur

(1) Arcangeli G, Giovinazzo G, Saracino B, D'Angelo L, Giannarelli D, Micheli A. (1998) Radiation therapy in the management of symptomatic bone metastases: the effect of total dose and histology on pain relief and response duration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42: 1119-1126.
(2) Auchter RM, Lamond JP, Alexander E, Buatti JM, Chappell R, Friedman WA et al. (1996) A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35.
(3) Cole DJ. (1989) A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1: 59-62.
(4) Engenhart R, Kimmig BN, Hover KH, Wowra B, Romahn J, Lorenz WJ et al. (1993) Long-term follow-up for brain metastases treated by percutaneous stereotactic single high-dose irradiation. Cancer 71: 1353-1361.
(5) Epstein BE, Scott CB, Sause WT, Rotman M, Sneed PK, Janjan NA et al. (1993) Improved survival duration in patients with unresected solitary brain metastasis using accelerated hyperfractionated radiation therapy at total doses of 54.4 gray and greater. Results of Radiation Therapy Oncology Group 85-28. Cancer 71: 1362-1367.
(6) Firlik KS, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. (2000) Stereotactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer. Ann Surg Oncol 7: 333-338.
(7) Grosu AL, Feldmann HJ, Stark S, Pinsker M, Nieder C, Kneschaurek P et al. (2001) [Stereotactic radiation therapy with a modified linear accelerator in patients with brain metastases]. Nervenarzt 72: 770-781.
(8) Hoskin PJ, Price P , Easton D, Regan J, Austin D, Palmer S et al. (1992) A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. Radiother Oncol 23: 74-78.
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(10) Nieder C, Leicht A, Motaref B, Nestle U, Niewald M, Schnabel K. (1999) Late radiation toxicity after whole brain radiotherapy: the influence of antiepileptic drugs. Am J Clin Oncol 22: 573-579.
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(12) Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH et al. (1994) The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29: 711-717.
(13) Patchell RA. (1996) The treatment of brain metastases. Cancer Invest 14: 169-177.
(14) Price P, Hoskin PJ, Easton D, Austin D, Palmer SG, Yarnold JR. (1986) Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother Oncol 6: 247-255.
(15) Rieden K. Knochenmetastasen - Radiologische Diagnostik, Therapie und Nachsorge. 1988. Berlin, Heidelberg, New York, Springer Verlag.
(16) Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, Sanghavi SN, Chappell R, Buatti JM et al. (2002) A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: 519-526.
(17) Tong D, Gillick L , Hendrickson FR. (1982) The palliation of symptomatic osseous metastases. Cancer 50: 893-899.
(18) Townsend PW, Smalley SR, Cozad SC, Rosenthal HG, Hassanein RE. (1995) Role of postoperative radiation therapy after stabilization of fractures caused by metastatic disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31: 43-49.
(19) Wronski M, Arbit E, McCormick B, Wronski M. (1997) Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 80: 1746-1754.


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