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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. März 2016 Radiojod-refraktäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom – Lenvatinib überzeugt in der klinischen Praxis

Für die Behandlung des progredienten Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC), einer Tumorart mit ungünstiger Prognose, standen bislang nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung. Die Zulassung von Lenvatinib (LENVIMA®) brachte hier eine dringend benötigte Handlungsmöglichkeit: Der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) wurde im Mai 2015 von der EMA (European Medicines Agency) für RR-DTC zugelassen. In den Zulassungsstudien konnte gezeigt werden, dass Lenvatinib das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) hochsignifikant auf 18,3 Monate vs. 3,6 unter Placebo (HR=0,21; 99% Konfidenzintervall (KI): 0,14-0,31; p<0,001) verlängerte (SELECT-Studie) (1). Diese neue Entwicklung in der Behandlung des RR-DTC ist von hoher klinischer Relevanz, wie Prof. Dr. med. Christoph Reuter, Hannover, erläutert.

SELECT-Studie: Lenvatinib wirkt schnell und langanhaltend

Die multinationale, randomisierte und doppel-blinde Phase-III-Studie SELECT verglich Lenvatinib mit Placebo bei 392 Patienten mit RR-DTC (1). Zum Einschluss in die Studie gehörten der Nachweis einer Krankheitsprogression trotz Radiojod-Therapie (99% der Patienten hatten Metastasen) sowie eine Vorbehandlung mit maximal einem TKI.

Das PFS, der primäre Endpunkt der SELECT-Studie, lag unter Lenvatinib um mehr als das Fünffache höher als unter Placebo (18,3 vs. 3,6 Monate; HR=0,21; 99% KI: 0,14-0,31; p<0,001; Abb. 1). Ein signifikanter PFS-Vorteil unter Lenvatinib war über alle prädefinierten Subgruppen hinweg nachweisbar. Bemerkenswerterweise zeigte sich auch bei denjenigen Patienten ein signifikanter PFS-Vorteil unter Lenvatinib, die bereits zuvor mit einem TKI behandelt worden waren (15,1 vs. 3,6 Monate unter Placebo; HR=0,22; 95% KI: 0,12-0,41; p<0,0001), ebenso bei den Patienten, die zuvor TKI-naiv waren (18,7 vs. 3,6 Monate unter Placebo; HR=0,20; 95% KI: 0,14-0,27; p<0,0001).

 

Abb. 1: Studie SELECT: progressionsfreies Überleben in der Intention-to-treat Population (mod. nach (1)). KI=Konfidenzintervall, n.e.=nicht erreicht, PFS=progressionsfreies Überleben
Abb. 1: Studie SELECT: progressionsfreies Ãœberleben in der Intention-to-treat Population (mod. nach (1)).


Hohe Ansprechraten unter Lenvatinib

Der Behandlungserfolg mit Lenvatinib in der SELECT-Studie zeichnete sich durch eine hohe Ansprechrate aus: 64,8% vs. 1,5%; Odds Ratio 28,87; 95% KI: 12,46-66,86; p<0,001. Bemerkenswert war auch das schnelle objektive Ansprechen: Im Median betrug die Zeit bis zum Ansprechen 2 Monate (95% KI: 1,9-3,5) (1), und bei 70,4% der Responder trat eine komplette oder partielle Remission innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung (mit 24 mg Lenvatinib) ein (5). Prof. Reuter hierzu: „Lenvatinib ist eine entscheidende Erweiterung der Handlungsoptionen, wenn Patienten nicht mehr auf Radiojod ansprechen. Neben dem deutlich verlängerten progressionsfreien Überleben sind die hohe Ansprechrate und das schnelle Ansprechen wichtige Parameter, die bei Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinomen für den Einsatz von Lenvatinib sprechen.“


Lenvatinib: Optimale Wirkung 24 mg

Nach Abschluss der SELECT-Studie wurde Placebo-Patienten, die einen Krankheitsprogress erlitten hatten, die Möglichkeit gegeben, ihre Behandlung in einer offenen Studie auf Lenvatinib umzustellen (SELECT Cross-over) – 109 von 114 Patienten bzw. 95,6% taten dies (1). Bei der Gesamtheit der Cross-over-Patienten, die unterschiedliche Dosierungen erhielten, wurde eine hohe Ansprechrate von 52,3% beobachtet und das mediane PFS lag hier bei 10,1 Monaten. Von besonderem Interesse war, dass in der Subgruppe dieser Patienten, die Lenvatinib in der empfohlenen Dosierung von 24 mg/Tag eingenommen hatten (n=82), das mediane PFS bei 12,4 Monaten lag (Abb. 2) (1, 6). Wie Prof. Reuter erläutert, weisen diese Daten darauf hin, Lenvatinib falls möglich immer in der empfohlenen täglichen Dosierung von 24 mg einzusetzen, da mit dieser Dosierung im Vergleich zur reduzierten Dosis offensichtlich ein Vorteil in der Wirksamkeit erreicht wird.

Abb. 2: Follow-up der Studie SELECT: progressionsfreies Überleben unter offener Behandlung mit Lenvatinib (mod. nach (1, 6)).
 Abb. 2: Follow-up der Studie SELECT: progressionsfreies Ãœberleben unter offener Behandlung mit Lenvatinib (mod. nach (1, 6)).


Wirksam bei Subgruppen, verlängertes Gesamtüberleben

Die Daten der SELECT- und Optional Open Label (OOL, cross-over)-Studie wurden einer Nachauswertung unterzogen, die auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) 2015 vorgestellt wurde. Eine Subgruppenanalyse ergab für die zwei histologischen Typen papilläres (66,1% der Patienten) und follikuläres (33,9%) Schilddrüsenkarzinom im Vergleich zu Placebo einen klinischen Vorteil. Patienten mit der papillären Form von RR-DTC, die mit Lenvatinib behandelt worden waren, wiesen ein medianes PFS von 16,4 Monaten vs. 3,5 Monate unter Placebo auf (HR=0,27; 95% KI: 0,19-0,38; p<0,001) (7). Bei RR-DTC-Patienten mit follikulärer Histologie verlief das PFS der mit Lenvatinib behandelten Patienten sogar so günstig, dass zum Zeitpunkt der Analyse mehr als 50% noch keine Progression zeigten (das mediane PFS also nicht bestimmbar war), im Vergleich zu einem PFS von 3,7 Monaten unter Placebo (HR=0,10; 95% KI:0,05-0,19; p<0,001) (7). Außerdem hatten Patienten mit follikulärem Schilddrüsenkarzinom unter Lenvatinib einen klinisch bedeutsamen Gesamtüberlebensvorteil (HR=0,41; 95% KI: 0,18-0,97; p<0,035) (7). Bemerkenswert ist auch, dass die 4 Patienten mit einer Komplettremission unter Lenvatinib histologisch alle dem follikulären RR-DTC zuzuordnen waren und auch nach mehr als 84 Wochen Beobachtungszeit noch als progressionsfrei gemeldet wurden (7).


Lenvatinib: Hemmung multipler Signalwege

Lenvatinib hemmt selektiv, mit einem Bindungs- und Wirkmechanismus, der sich von dem anderer TKI unterscheidet, gleichzeitig die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren 1-3 des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGFR 1-3), der Rezeptoren 1-4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFR 1-4), Rezeptor α des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGFRα) sowie die Rezeptortyrosinkinasen KIT und RET (2). Dies führt zu einer Hemmung der Tumor-assoziierten Blutversorgung und Gefäßneubildung sowie der proliferativen Tumoraktivität (2, 3). Kinetische Analysen haben für Lenvatinib einen neu beschriebenen Bindungsmodus (Typ V) identifiziert, der durch eine schnelle Assoziations- und langsame Dissoziationskinetik charakterisiert ist (4).


Therapiemanagement

Unerwünschte Ereignisse (unabhängig vom Schweregrad), die unter der Behandlung mit Lenvatinib am häufigsten auftraten, waren Bluthochdruck (67,8%), Durchfall (59,4%), Müdigkeit (59,0%), verminderter Appetit (50,2%), Gewichtsverlust (46,4%) und Übelkeit (41,0%). 14,2% der Patienten unter Lenvatinib brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab und 2,3% unter Placebo. Die erste Dosismodifikation im Rahmen der Zulassungsstudie SELECT wurde im Median nach 3 Monaten vorgenommen; als häufigste Ursache für eine Dosisunterbrechung oder -reduktion wurden Durchfall (23%) und Bluthochdruck (20%) angegeben, jedoch brachen nur 1,1% der Patienten des Lenvatinib-Arms mit Therapie-assoziiertem Bluthochdruck die Behandlung ab (1). Bei den gastrointestinalen Symptomen spielt die frühzeitige Supportivtherapie eine wichtige Rolle (z.B. mit Loperamid) sowie die je nach Stärkegrad angepasste Möglichkeit der Dosisreduktion (5). Das engmaschige Monitoring des Bluthochdrucks und die rechtzeitige Supportivtherapie sind die Eckpfeiler für das Therapiemanagement der kardiovaskulären Symptome. In der klinischen Praxis lassen sich die auftretenden Symptome in der Regel durch ein intensives Monitoring, frühzeitige supportive Maßnahmen und die Möglichkeit der gezielten Dosisreduktion, wie sie in der Fachinformation zu Lenvatinib beschrieben werden, gut kontrollieren (5). Dazu Prof. Reuter: „Lenvatinib hat ein vorhersehbares und gut beherrschbares Nebenwirkungsprofil. Wichtig ist die Aufklärung und intensive Beobachtung der Patienten sowie die rechtzeitige Intervention durch Begleitbehandlungen. In vielen Fällen ist es bei auftretenden Nebenwirkungen auf diese Weise möglich, Dosisunterbrechungen zu vermeiden und Dosisreduktionen auf ein Minimum zu reduzieren.“


Fazit

Charakteristisch für Lenvatinib ist die signifikante PFS-Verbesserung bei hoher Ansprechrate und schnellem Ansprechen (1). Für diese Wirksamkeit könnte der besondere Wirkmechanismus bei der Kinaseinhibition von Bedeutung sein (4). Ein Gesamtüberlebensvorteil unter Lenvatinib wurde für RR-DTC mit follikulärer Histologie gezeigt (7). Die größte Tumorreduktion erzielte Lenvatinib in der empfohlenen Tagesdosis von 24 mg (1, 6). Nebenwirkungen ließen sich durch intensives Monitoring gut beherrschen. Insgesamt stellt Lenvatinib eine überzeugende Option in der klinischen Praxis für die bislang nur schwer therapierbare Indikation des RR-DTC dar.

 

Mit freundlicher Unterstützung der Eisai GmbH

Dr. Uwe Wendling, Berlin

Literatur:

(1) Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015, 372:621-630.
(2) Matsui J et al. Clin Cancer Res 2008, 14:5459-5465.
(3) Matsui J et al. Int J Cancer 2008, 122:664-71.
(4) Okamoto K et al. ACS Med Chem Lett 2015, 6:89-94.
(5) Fachinformation Lenvima®, Stand Mai 2015.
(6) Robinson BG et al. Endocrine Society’s 97th Annual Meeting and Expo, März 2015, San Diego, USA. Abstract #OR44-6.
(7) Elisei R et al. Oncol Res Treat 2015, 38(suppl 5):25-26.


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