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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2019

RR-DTC: Lenvatinib bewährt sich auch unter Real-Life-Bedingungen

Der Multikinase-Inhibitor Lenvatinib (Lenvima®) hat seit über 3 Jahren seinen festen Platz bei der Behandlung des radiojodrefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC). Grundlage der Zulassung waren 2015 die überzeugenden Daten der Studie SELECT. Lenvatinib beweist seine Wirksamkeit auch unter Real-Life-Bedingungen (1-3).
Die Prognose differenzierter Karzinome der Schilddrüse ist im Vergleich zu anderen Tumoren günstig, wenn das Karzinom auf die Therapie mit Radiojod reagiert. Ist dies nicht der Fall, war die Prognose bis vor einigen Jahren schlecht (4). Seit der Zulassung von Multikinase-Inhibitoren (MKI), wie beispielsweise Lenvatinib, stehen jetzt wirkungsvolle Behandlungsoptionen für Patienten mit einem RR-DTC zur Verfügung.


PFS unter Lenvatinib mehr als 5x so hoch

Aktuell ist Lenvatinib als Monotherapie u.a. zur Behandlung Erwachsener mit einem progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinom zugelassen, das nicht auf eine Radiojodtherapie angesprochen hat. Die Zulassung des anti-tumoralen und antiangiogenen Wirkstoffs erfolgte im Jahr 2015 aufgrund der Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Phase-III-Studie SELECT, an der 392 Patienten teilnahmen (5). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug nach einer aktualisierten Analyse (Datenschnitt Sept. 2016) unter Lenvatinib im Median 19,4 Monate im Vergleich zu 3,7 Monaten unter Placebo (HR=0,24; 95%-KI: 0,17-0,35; p<0,0001). Patienten, die Lenvatinib erhielten, profitierten somit im Vergleich zur Placebo-Gruppe von einem mehr als 5x längeren PFS (6).

Auch ein halbes Jahr nach Therapiebeginn waren mehr als drei Viertel (77,5%) der Patienten, die initial täglich 24 mg Lenvatinib erhielten, ohne Krankheitsprogress im Gegensatz zu einem Viertel (25,4%) bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Dieser Vorteil erstreckte sich auf alle untersuchten Subgruppen, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten zuvor eine Therapie gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) erhalten hatten oder nicht. Von den 261 Patienten des Verum-Arms sprachen 169 Patienten (64,8%) auf die Therapie mit Lenvatinib an, darunter einige wenige Komplettremissionen (2%). Auch Patienten, welche nach RECIST 1.1 nicht auf die Therapie ansprachen, profitierten von Lenvatinib. So zeigten 60 der 92 Nonresponder* und somit 23% aller Lenvatinib-Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (5).


Besseres Ansprechen bei geringer Tumorlast

Steht fest, dass der Tumor nicht auf die Radiojodtherapie anspricht, ist es sinnvoll, frühzeitig mit der Lenvatinib-Therapie zu beginnen, solange der Tumor noch klein ist. Die Daten der Studie SELECT zeigen u.a., dass die Wahrscheinlichkeit auf ein Ansprechen unter Lenvatinib bei niedriger Tumorlast höher ist. Patienten, welche auf die Therapie mit Lenvatinib ansprachen (n=169), hatten im Median eine Tumorgröße von 51,8 mm, während die Patienten ohne Ansprechen (n=92) eine Tumorgröße von im Median 71,5 mm aufwiesen (Abb. 1A). Die Studie konnte außerdem zeigen, dass der Großteil der Patienten, unabhängig vom Ansprechen, eine Tumorreduktion erlebte. Auch hier profitierten Patienten mit einer geringen Tumorlast zu Beginn der Therapie am meisten. So verringerte sich die Tumorgröße der Responder** im Median um 51,9%, während die Nonresponder eine mediane Reduktion von 20,2% zeigten (Abb. 1B) (5, 7).
 
Abb. 1: A) Durchmesser der Summe aller Zielläsionen (mm) in Abhängigkeit vom Ansprechen und B) maximale mediane Änderung der Summe aller Zielläsionen (%) in Abhängigkeit vom Ansprechen (mod. nach (7)).
Abb. 1: A) Durchmesser der Summe aller Zielläsionen (mm) in Abhängigkeit vom Ansprechen und B) maximale mediane Änderung der Summe aller Zielläsionen (%) in Abhängigkeit vom Ansprechen (mod. nach (7)).



Einsatz von Lenvatinib unter Alltagsbedingungen

In den letzten Monaten wurden mehrere europäische Studien publiziert, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lenvatinib unter Real-Life-Bedingungen untersuchten. Insgesamt waren 100 Patienten aus Frankreich, Italien und der Schweiz eingeschlossen (1-3).

Bei der Zulassungsstudie SELECT waren die Einschlusskriterien vergleichsweise streng: maximal eine gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder seine Rezeptoren gerichtete Vortherapie, ein ECOG-Performance Status (ECOG-PS) von 0-2, ein normaler oder eingestellter Blutdruck sowie eine adäquate Funktion von Niere, Knochenmark, Leber und Blutgerinnung. In die Real-Life-Studien hingegen wurden überwiegend Patienten aufgenommen, welche die Kriterien der Studie SELECT nicht erfüllt hätten. In Frankreich etwa veröffentlichte das Netzwerk der refraktären Schilddrüsentumoren TUTHYREF (French TUmeurs de la THYroide REFractaires) die Daten einer retrospektiven, multizentrischen Studie, die 75 Patienten in 27 Kliniken einschloss (1). Nur 17 der 75 Patienten (23%) hätten die Einschlusskriterien der Studie SELECT erfüllt, die restlichen 58 Patienten wären u.a. aufgrund ihres unkontrollierten Blutdrucks (n=7) oder ihrer Hirnmetastasen (n=9) ausgeschlossen worden. Ein weiterer Unterschied zeigt sich in der Vorbehandlung der französischen Studienteilnehmer. Hier hatten bereits 67% der Patienten eine systemische Vortherapie mit einem TKI erhalten, 24% sogar 2. Bei den Teilnehmern der Studie SELECT lag der Anteil der Patienten, die maximal mit einem TKI vorbehandelt wurden, bei 25,3% (1, 5).

Die Dosierung von Lenvatinib betrug bei 54 der französischen Patienten initial 24 mg/Tag, die restlichen 21 Patienten erhielten eine niedrigere Anfangsdosis. Die mediane Dosierung für den gesamten Behandlungszeitraum lag bei 20 mg/Tag und damit über derjenigen der Studie SELECT (17,2 mg/Tag), trotz einer deutlich morbideren Patientenpopulation. Therapieassoziierte Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 traten bei 47% der französischen Patienten auf, wogegen dieser Anteil in der Studie SELECT bei 75,9% lag. Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie und Fatigue zählten zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, demnach entsprach das Sicherheitsprofil überwiegend dem der SELECT-Studie. Die Studie zeigt, dass sich Nebenwirkungen unter Lenvatinib auch unter Real-Life-Bedingungen kontrollieren lassen und mit einem guten Nebenwirkungsmanagement vergleichsweise wenige Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen nötig sind (1, 5).
 
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben unter Lenvatinib unter Real-Life-Bedingungen (in einer französischen Kohorte) (mod. nach (1)).
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben unter Lenvatinib unter Real-Life-Bedingungen (in einer französischen Kohorte) (mod. nach (1)).



Lenvatinib beweist Wirksamkeit in der klinischen Praxis

Von den 17 Patienten, welche die Einschlusskriterien der Studie SELECT erfüllt hätten, zeigten 8 eine partielle Remission (47%) und 8 eine Stabilisierung der Erkrankung (47%). Die Daten eines Patienten konnten nicht ausgewertet werden. Insgesamt zeigten 31% der französischen Kohorte eine partielle Remission und 51% eine Stabilisierung der Erkrankung. Von den insgesamt 44 überwiegend, aufgrund ihrer Krebserkrankung, symptomatischen Patienten zu Beginn der Therapie, erfuhren mehr als die Hälfte (52%) eine klinische Verbesserung ihrer Beschwerden. Trotz des schlechten Allgemeinzustands lag das Gesamtüberleben nach 6 Monaten und 12 Monaten bei 89% bzw. 79%. Das PFS betrug im Median 10 Monate (Abb. 2).


Fazit

Lenvatinib ist ein effektiver MKI, dessen Wirksamkeit auch außerhalb klinischer Studien bestätigt werden konnte. Die meisten Nebenwirkungen sind auch im klinischen Alltag behandelbar, benötigen jedoch ein engmaschiges und individuelles Therapiemanagement. Nur so kann gewährleistet werden, dass der Patient maximal von der Therapie profitiert.

Mit freundlicher Unterstützung der Eisai GmbH

* Nonresponder sind definiert als Patienten mit -stabiler Erkrankung und Krankheitsprogress
** Responder sind definiert als Patienten mit partieller Remission und kompletter Remission
Dr. Susanne Kressenstein
Literatur:
(1) Berdelou A et al. THYROID 2018;28:72-8.
(2) Balmelli C et al. J Cancer 2018;9:250-5.
(3) Nervo A et al. Anticancer Res 2018;38:1643-49.
(4) Krome S. Nuklearmediziner 2018;41(03):199-200.
(5) Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015; 372:621-30.
(6) Gianoukakis AE et al. Endocrine-Related Cancer 2018;25:699-704.
(7) Reuter C et al. Jahrestagung der Europeans Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) 2017.
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