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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020 ROS1+ NSCLC und NTRK+ solide Tumoren effektiv mit dem TKI der nächsten Generation behandeln

Entrectinib: Tumoragnostisch systemisch und im ZNS wirksam

Seit dem 31.07.2020 ist mit Entrectinib (Rozlytrek®▼) das erste tumoragnostisch wirksame Medikament von ­Roche ­zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) darf sowohl bei fortgeschrittenem ROS1-Fusions-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) als auch bei NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren eingesetzt werden* (1). Die Zulassung ist ein weiterer wichtiger Schritt hin zur zielgerichteten und personalisierten Krebstherapie. ­Voraussetzung für den Einsatz von Entrectinib ist der Nachweis der molekulargenetischen Marker NTRK oder ROS1.
Relevant für die Zulassung von Entrectinib waren die Ergebnisse von ­zwei integrierten Analysen**. Diese zeigen, dass Entrectinib vielen Patienten eine gut wirksame Therapie bieten kann, die zu einem langen progressionsfreien Über­leben und so zu mehr qualitativ hochwertiger Lebenszeit führt (1-3).
Entrectinib überwindet die ­Blut-Hirn-Schranke
Der TKI der nächsten Generation wurde entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden (4). Dies gelingt, da Entrectinib nur ein schwaches Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp) ist und deshalb nicht aktiv wieder aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) herausgeschleust wird. Entrectinib verbleibt in therapeutisch wirksamer Konzentration im ZNS (4) und wirkt dort nicht nur gegen bestehende ZNS-Metastasen (1, 3): Erste Daten deuten darauf hin, dass Entrectinib auch einen möglichen protektiven Effekt auf die Entstehung von ZNS-Metastasen haben könnte (5) – ähnlich wie Alectinib ­(Alecensa®▼) bei Patienten mit ALK-Fusions-positivem NSCLC (6).

So schließt Entrectinib eine insbesondere bei Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC bestehende therapeutische Lücke: Bis zu 40% dieser Patienten weisen bereits bei der Diagnosestellung Metastasen im ZNS auf (7-9). „Problematisch ist, dass diese Patienten hinsichtlich der ZNS-Metastasen oftmals asymptomatisch sind“, gab Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, zu bedenken. Daher sollte die Diagnostik bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium auch das ZNS einschließen. Mit bisherigen Therapieoptionen konnten Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-Fusions-positivem NSCLC systemisch bereits gut behandelt werden – ZNS-Metastasen sprachen auf die Therapie allerdings nicht ausreichend an (8). Mit Entrectinib können neben dem Primärtumor auch ZNS-Metastasen nachhaltig therapiert werden (1-3, 5).
ROS1+ NSCLC: tiefes Ansprechen
Aus der integrierten Analyse zu ROS1-Fusions-positivem NSCLC (n=161) geht hervor, dass 8,7% der Patienten eine Komplett­remission (CR) und 58,4% eine partielle Remission (PR) erreichten und so mehr als zwei Drittel aller Patienten auf ­Entrectinib ansprachen (1). Von diesen sprachen fast alle Patienten mindestens ein Jahr an (12-Monats-Rate der Ansprechdauer (DoR): 63%; 95%-KI: 53-73) (1).

Insgesamt überlebten 81% der Pa­tienten ein Jahr (12-Monats-Gesamtüberlebens (OS)-Rate; 95%-KI: 74-87) und 55% progressionsfrei (95%-KI: 47-64) (1).

In der Subgruppe mit einem Follow-up von ≥ 12 Monaten erreichten die Patienten (n=94) eine Gesamtansprechrate (ORR) von 73,4% (95%-KI: 63,3-82,0) bei einer medianen DoR von 16,5 Monaten (95%-KI: 14,6-28,6). Insgesamt überlebten diese Patienten median 16,8 Monate progressionsfrei (95%-KI: 12,0-21,4) (1).
Fast 2 Jahre OS für NTRK-Fusions-positive Patienten
Patienten mit NTRK-Fusions-positiven so­liden Tumoren sprachen über alle Entitäten hinweg gut auf Entrectinib an. „Entrectinib scheint bei allen untersuchten Tumoren ähnlich gut zu wirken“, betonte Prof. Dr. Gunnar Folprecht, Dresden. Die ORR dieser Patienten betrug 63,5% (95%-KI: 51,5-74,4). Dabei erreichten 6,8% der Patienten eine CR und 56,8% eine PR (Abb. 1). Das Ansprechen hielt median über ein Jahr an ­(DoR: 12,9 Monate; 95%-KI: 9,3-NE (nicht erreicht)). Das OS betrug fast 2 Jahre (mOS: 23,9 Monate; 95%-KI: 16,0-NE), davon­ 11,2 Monate ohne Progression (95%-KI: 8,0-15,7) (1).
 
Abb. 1: Fast zwei Drittel der Patienten mit NTRK-Fusions-positiven ­soliden Tumoren sprechen auf Entrectinib an (mod. nach (3)).
Abb. 1: Fast zwei Drittel der Patienten mit NTRK-Fusions-positiven ­soliden Tumoren sprechen auf Entrectinib an (mod. nach (3)).
 
Sehr gute Wirksamkeit im ZNS
Sowohl Patienten, bei denen eine ROS1-Genfusion vorlag, als auch Patienten mit einer NTRK-Genfusion sprachen sehr gut im ZNS auf Entrectinib an: Die ZNS-ORR lag bei Patienten mit fortgeschritte­nem ROS1-Fusions-positivem NSCLC und mess­baren ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (n=24) bei 79,2%. Eine ZNS-CR erreichten 12,5% und eine ZNS-PR ­66,7%. 55% der Patienten sprachen mind. ein Jahr im ZNS an (Abb. 2) (1).

Die Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren und ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (n=16) erreichten eine ZNS-ORR von 50% (95%-KI: 24,7-75,4) bei einer medianen DoR im ZNS von 8,0 Monaten (95%-KI: 6,7-NE) (3).
 
Abb. 2: Fast 80% der Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC sprechen im ZNS auf Entrectinib an (mod. nach (1)).
Abb. 2: Fast 80% der Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC sprechen im ZNS auf Entrectinib an (mod. nach (1)).


 
NGS-Testung: „noch Luft nach oben“
Die Onkologie entwickelt sich rasant: Molekulargenetische Marker führen dazu, dass die verschiedenen Entitäten in immer kleinere Subgruppen unterteilt werden. Mit entsprechenden zielgerichteten Wirkstoffen können die Patienten individuell behandelt werden. Beim NSCLC wird diese Entwicklung besonders deutlich. „Bevor jedoch eine Therapie begonnen werden kann, müssen die Patienten auf veränderte Gene, die als Marker dienen, getes­tet werden“, betonte Prof. Dr. Wilko Weichert, München. „Im besten Fall geschieht dies zurzeit mit ­einer Multigenanalyse.“ Bei bestimmten Entitäten, u.a. NSCLC, ist eine breite Tes­tung mittels Next Generation Sequencing (NGS) bereits fest veran­kert (11).

So können auch seltene molekulargenetische Marker erfasst werden. „Wir befinden uns bei der Testung auf einem guten Weg, aber insbesondere für seltene Marker wie NTRK ist in der Breite der zu testenden Tumoren noch Luft nach oben“, so Weicherts­ Einschätzung. Dieser entitäts­übergreifend vorkommende Marker verdeutlicht, dass der molekulargenetische Befund für die Patienten in bestimmten Konstellationen eine ähnlich große Auswirkung haben kann wie die primäre Tumorlokalisation. „Diese Patienten sind nicht primär Brust- oder Lungenkrebs-Patienten, sondern Pa­tienten mit einem NTRK-Fusions-positiven Tumor, die sich gezielt mit einem tumor­agnostischen TKI wie Entrectinib behandeln lassen“, erläuterte Folprecht.
Auch Kinder profitieren von Entrectinib
Erste Daten der Studie STARTRK-NG (Phase I/II) zu pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Genfusionen zeigen, dass Kinder und Jugendliche mit einer NTRK-Genfusion deutlich, schnell und langanhaltend auf Entrectinib ansprechen. Eine aktuelle Auswertung (n=14) belegt eine ORR von 86%, wovon 58,3% eine CR und 27,7% eine PR erreichten. Zudem überlebten sie nahezu 1,5 Jahre progressionsfrei (mPFS: 17,5 Mo­nate; 95%-KI: 7,4-NE) (10).
Einfach anzuwenden, gut verträglich
Die empfohlene Dosierung von Entrectinib ist 1x 600 mg täglich (3x 200 mg). Es wird oral und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen (1). Die Darreichung als 100- und 200-mg-Hartkapsel erlaubt eine einfache Dosisanpassung und ermöglicht es, auf Nebenwirkungen zu reagieren.

Die meisten Nebenwirkungen waren nur von Grad 1/2 und reversibel. Höhergradige Nebenwirkungen (≥ 3) traten selten auf. „Es zeigte sich eine für onko­logische Therapien ungewöhnliche, aber nicht unbedingt unerwünschte Nebenwirkung: Die Patienten nahmen zu“, ergänzte Folprecht. Das Sicherheitsprofil war über alle Studien hinweg konsistent – unabhängig von der Genfusion und dem Alter der Patienten (n=504). Nur 4,4% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab (1).

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von ­­Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder ­Fax +49 (0)7624/14-3183)  oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (www.bfarm.de oder Fax: +49 (0)228 / 207-5207).

*Entrectinib als Monotherapie wird
• zur Behandlung von Erwachsenen und pädia-trischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion angewendet,
·bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und
·die bisher keinen TRK-Inhibitor erhalten haben
·für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.
•angewendet bei erwachsenen Patienten mit ROS1-Fusions-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor keine Behandlung mit ROS1-Inhibitoren erhalten haben (1).

**Je eine integrierte Analyse hinsichtlich erwachsener Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC bzw. NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren. Deren Basis waren die Ergebnisse der Studien STARTRK-2 (Phase II) und STARTRK-1 und ALKA-372-001 (jeweils Phase I).


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG
 

Berit Abel

Quelle: Webstream-Pressegespräch „Individuell, zielgerichtet, tumor­agnostisch – Rozlytrek® bei ROS1-Fusions-positivem NSCLC und NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren“, 03.07.2020; Veranstalter: Roche

Literatur:

(1)    Fachinformation Rozlytrek®, Stand: Juli 2020.
(2)    Rolfo CD et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl; ­abstr 3605).
(3)    Rolfo CD et al. ASCO 2020 Virtual; Poster P335.
(4)    Fischer H et al. Neuro Oncol 2020;22:819-29.
(5)    De Braud F et al. ESMO 2019; Poster 1488PD.
(6)    Fachinformation Alecensa®, aktueller Stand.
(7)    Mazières J et al. J Clin Oncol 2015;33:992-9.
(8)    Patil T et al. J Thorac Oncol 2018;13:1717-26.
(9)    Remon J et al. Front Oncol 2018:8:88.
(10)    Desai AV et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl; ­abstr 107).
(11)    Griesinger F et al. Onkopedia-Leitlinie ­„Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, Stand: Oktober 2019.


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