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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. Juni 2002 Proteolysefaktoren uPA und PAI-1 ermöglichen individuelle Therapieentscheidungen beim Mammakarzinom

Priv. Doz. Dr. med. Nadia Harbeck, Frauenklinik der Technischen Universität München

Der Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp (uPA) und sein Inhibitor PAI-1 spielen eine Schlüsselrolle bei Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Beim Mammakarzinom sind uPA und PAI-1 die einzigen neuen tumorbiologischen Faktoren, deren klinische Relevanz auf höchstem Evidenzniveau an über 8.000 Patientinnen validiert wurde. Patientinnen mit niedrigem uPA und PAI-1 im Primärtumorgewebe haben eine signifikant bessere Prognose als Patientinnen mit hohen Werten. Die Bestimmung von uPA und PAI-1 erlaubt individualisierte Therapieentscheidungen beim primären und vor allem beim nodal-negativen Mammakarzinom.
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uPA und sein Inhibitor PAI-1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1) sind bei soliden malignen Tumoren am Abbau des Tumorstromas und der Basalmembran beteiligt. PAI-1 wirkt hierbei nicht nur als Inhibitor der Serinprotease uPA. Gemeinsam haben PAI-1 und uPA, im Zusammenspiel mit dem Oberflächenrezeptor uPA-R, eine Schlüsselfunktion bei Signaltransduktion, Adhäsion und Migration von Tumorzellen und fördern deren gerichtete Invasion und Metastasierung.
Die Bestimmung von uPA und PAI-1 erfolgt im Tumorgewebeextrakt mittels standardisierter
ELISAs. Klinisch relevante immunhistochemische Daten liegen derzeit nicht vor. Ein Grund hierfür ist sicherlich die heterogene Expression von uPA und PAI-1 auf Tumor- und Stromazellen. Dieses heterogene Expressionsmuster wird durch eine biochemische Bestimmungsmethode, wie ELISA, gut erfasst und reproduzierbar quantifiziert.

uPA und PAI-1 als Prognosefaktoren beim Mammakarzinom
Von vielen internationalen Arbeitsgruppen wurde übereinstimmend gezeigt, daß uPA und PAI-1 beim Mammakarzinom mit der Aggressivität der Erkrankung korrelieren und eine starke prognostische Bedeutung haben. Hohe Konzentrationen von uPA und/oder PAI-1 im Primärtumor gehen mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko und einem kürzeren Gesamtüberleben einher. Diese Daten wurden mittels verschiedener kommerziell erhältlicher ELISAs in mehreren europäischen und außereuropäischen Ländern erhoben. Eine solche einheitliche Datenlage ist einzigartig für die Literatur über neue Prognosefaktoren.
Die prognostische Bedeutung von uPA und PAI-1 ist unabhängig von etablierten Prognosefaktoren wie Nodalstatus, Tumorgröße, Grading, Hormonrezeptor- oder Menopausenstatus. Die gleichzeitige Bestimmung von uPA und PAI-1 erhöht die Aussagekraft dieser Faktoren.
Die stärkste Unterscheidung zwischen Hoch- und Niedrigrisiko-Patientinnen gelingt durch die Kombination uPA/PAI-1 mit der Einteilung in: uPA und PAI-1 niedrig versus uPA und/oder PAI-1 hoch. Auch in Untergruppen von Patientinnen, die anhand etablierter Prognosefaktoren gebildet werden, gelingt durch uPA/PAI-1 eine signifikante Risikogruppeneinteilung; uPA/PAI-1 ist ein stärkerer Prognosefaktor als andere tumorbiologischen Faktoren wie HER2, S-Phase, MIB1 oder p53.
Die größte klinische Bedeutung hat die Kombination uPA/PAI-1 beim nodal-negativen Mammakarzinom. Nur 30% der nodal-negativen Patientinnen erleiden im Laufe ihres Lebens ein Rezidiv, etwa 70% der nodal-negativen Patientinnen sind allein durch die lokoregionäre Therapie (Operation, ggf. mit Bestrahlung) geheilt.
Dennoch stufen aktuelle Konsensusrichtlinien wie die St. Gallen Empfehlungen 2001 etwa 90% aller nodal-negativen Patientinnen als Risikopatientinnen ein und fordern adjuvante systemische Therapiemaßnahmen für diese Patientinnen. Die Risikoeinteilung mittels uPA/
PAI-1 entspricht deutlich besser der Realität als die Einteilung nach den St. Gallen Kriterien: Etwa die Hälfte aller nodal-negativen Patientinnen hat niedrige uPA- und PAI-1-Werte im Primärtumorgewebe. Diese Patientinnen haben eine sehr gute Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90%, eine adjuvante Chemotherapie scheint bei ihnen nicht indiziert. Hingegen entspricht das Rezidivrisiko von nodal-negativen Patientinnen mit hohem uPA und/oder PAI-1 dem Risiko von Patientinnen mit mehreren befallenen axillären Lymphknoten, so dass das Behandlungskonzept an diese Risikosituation angepasst werden sollte.

EORTC Metaanalyse
Eine Metaanalyse der „EORTC Receptor and Biomarker Group” bestätigt die unizentrischen Daten über die prognostische Bedeutung von uPA und PAI-1 an 8.377 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren (Look et al., JNCI 2002). Neben dem Nodalstatus waren uPA und PAI-1 die stärksten Prognosefaktoren für rezidivfreies und Gesamtüberleben. Das Risiko, ein Rezidiv zu erleiden oder am Mammakarzinom zu versterben, wurde durch einen hohen uPA- und/oder PAI-1-Gehalt im Tumorgewebe mehr als verdoppelt. In der klinisch relevanten Untergruppe nodal-negativer Patientinnen ohne adjuvante systemische Therapie (n=3362) waren uPA und PAI-1 die stärksten Prognosefaktoren (Harbeck et al., ASCO 2001: Abstract 1646).

Multizentrische prospektiv randomisierte Therapiestudie
Eine multizentrische prospektiv randomisierte Therapiestudie ("Chemo N0"), bei der nodal-negative Patientinnen mit hohem uPA- und/oder PAI-1-Gehalt im Primärtumor für eine adjuvante CMF-Chemotherapie oder in die Beobachtungsgruppe randomisiert wurden, wurde 1993-1999 an 14 Zentren durchgeführt. Die erste Zwischenauswertung dieser Studie (Jänicke et al, JNCI 2001) bestätigt die unabhängige signifikante prognostische Bedeutung dieser Faktoren. Die Schwellenwerte für die Unterscheidung zwischen niedrigem und hohem Gehalt an uPA und PAI-1 wurden für den verwendeten Test (American Diagnostica Inc., Greenwich, Conneticut, USA) validiert.
Außerdem zeigt sich bereits nach 32 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit eine deutliche Verbesserung des rezidivfreien Überlebens durch die adjuvante CMF-Therapie bei Patientinnen mit hohem uPA und/oder PAI-1. Dies bestätigen neue retrospektive Daten, die ebenfalls ein Ansprechen auf adjuvante endokrine Therapie, insbesondere aber auf Chemotherapie bei Patientinnen mit hohem uPA- und/oder PAI-1-Gehalt im Primärtumor be-schreiben.
Zur Klärung der Frage nach der optimalen Chemotherapie für diese Hochrisikopatientinnen ist eine internationale Nachfolge-Therapiestudie beim nodal-negativem Mammakarzinom unter Leitung von Prof. C. Thomssen (Universitätsfrauenklinik Hamburg-Eppendorf) in Planung. Im Rahmen einer adjuvanten Therapiestudie bei Patientinnen mit mehr als 3 befallenen axillären Lymphknoten (ADEBAR: Studienleitung Prof. H. Sommer, LMU München und Prof. M. Kiechle, TU München) wird zur Zeit unter Leitung von PD
Dr. N. Harbeck (TU München) eine prospektive uPA- und PAI-1-Be-
stimung durchgeführt, um die prädiktive Bedeutung dieser Faktoren bei anthrazyklin- und taxanhaltiger Chemotherapie zu evaluieren.

Klinische Konsequenzen der uPA- und PAI-1-Bestimmung
Ein klinischer Nutzen für die Bestimmung beider Faktoren ergibt sich vor allem in der immer größer werdenden Gruppe der Patientinnen mit nodal-negativem Mammakarzinom: uPA und PAI-1 ermöglichen es, in dieser Patientinnengruppe das Hochrisikokollektiv zu identifizieren, für das eine adjuvante Chemotherapie indiziert ist. Nodal-negative Patientinnen mit niedrigem uPA und PAI-1 im Primärtumor haben eine gute Prognose, so dass eine adjuvante Chemotherapie bei diesen Patientinnen nicht indiziert scheint. Nodal-negative Patientinnen mit erhöhtem uPA und/oder PAI-1 haben hingegen ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko und profitieren von einer adjuvanten Chemotherapie.
Bei Erstellung der Konsensus-Empfehlungen des NIH (2000) und von St. Gallen (2001) konnten die hier vorgestellten Daten noch nicht berücksichtigt werden; hingegen ist die Bestimmung von uPA und PAI-1 in den aktuellen Mammakarzinom-Leitlinien (2001) der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) enthalten.
Auch bei anderen Malignomen, wie beim Ovarial-, Ösophagus-, Magen-, Kolon- oder Leberzellkarzinom korreliert ein erhöhter Gehalt an uPA und/oder PAI-1 mit Tumoraggressivität und schlechter Prognose. Eine prospektive klinische Studie oder Metaanalyse, d.h. Daten auf höchstem Evidenzniveau, wurden jedoch bei anderen Malignomen noch nicht vorgelegt, so dass die klinischen Konsequenzen aus der uPA- und PAI-1-Bestimmung zur Zeit auf das Mammakarzinom beschränkt bleiben.

Ausblick
Die Zulassung der ELISA Tests, die auch in der Chemo N0 Studie verwendet wurden, durch die amerikanische FDA (US Food and Drug Administration) wurde für das Mammakarzinom bereits beantragt. Eine deutsche und europäische Zulassung ist angestrebt, so dass die Tests voraussichtlich bis Anfang nächsten Jahres auch in Deutschland in mehreren Labors angeboten werden können. An der Universitätsfrauenklinik der TU München und der Universitätsfrauenklinik Hamburg-Eppendorf werden uPA und PAI-1 bereits jetzt schon routinemäßig bestimmt. Die überzeugenden grundlagenorientierten und klinischen Daten, die auf eine Schlüsselrolle von uPA und PAI-1 bei Invasion und Metastasierung von Tumorzellen hinweisen, machen diese beiden Faktoren zu vielversprechenden Zielstrukturen für tumorbiologische Therapieansätze. Neue Therapiemöglichkeiten zur Hemmung der Interaktion zwischen uPA-, PAI-1 und dem uPA-Rezeptor werden zur Zeit in präklinischen Modellen getestet. Für eine erste Substanz, einen synthetischen uPA-Inhibitor (WX-UK1) hat die klinische Prüfung im Rahmen einer Phase -1- Studie bereits begonnen.

Quelle: Weiterführende Literatur

Jänicke F et al: J Natl Cancer Inst 2001;
93 (12): 913-20

Look MP et al: J Natl Cancer Inst 2002
94 (2): 116-28


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