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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. August 2003 Prinzipien und Technik der Radiofrequenz-Thermoablation von bösartigen Tumoren

PD Dr. Thomas Helmberger, Dr. Ralf-Thorsten Hoffmann, Dr. Tobias Jakobs, Prof. Dr. Dr. h.c. Maximilian Reiser

Die Möglichkeiten der Erhitzung von biologischem Gewebe durch Wechselstrom wurden schon Ende des 19. Jahrhunderts durch den französischen Arzt Jacques D`Arsonval beschrieben. Seither hat die Anwendung von Radiofrequenzströmen auf vielen Gebieten der Medizin einen hohen Stellenwert erreicht. Zahlreiche, insbesondere chirurgische Radiofrequenzgeräte, die die Gewebsdissektion mit Hämostase durch Koagulation verbinden, wurden entwickelt. In den frühen 90er Jahren wurde zum ersten Mal die perkutane Anwendung von nadelartigen Sonden zur interstitiellen Thermoablation von Tumorgewebe durch Rossi und Buscarini beschrieben. Seither findet eine rapide Entwicklung der perkutanen Radiofrequenztechnik zur Tumortherapie statt.
Physikalischer Hintergrund
Das fundamentale Prinzip der Radiofrequenzablation (RFA) basiert auf der biophysikalischen Interaktion von hochfrequentem Wechselstrom (typischerweise 450-500 kHz) und biologischem Gewebe. Der Wechselstrom führt im Gewebe zu einer raschen Ionenbewegung, die letztendlich über Reibungshitze zu einer Koagulationsnekrose führt, sofern ausreichend Energie appliziert wird. 0
Physikalisch stellt der Patient einen Widerstand in einem geschlossenen Serienschaltkreis zwischen einer großen Dispersionselektrode, dem Radiofrequenzgenerator und der Nadelelektrode dar. Bei dieser Anordnung wird ein elektrisches Feld im Gewebe des Patienten erzeugt, bei dem die elektrische Energie um die nicht isolierte Nadelelektrode konzentriert wird. Die erzeugte Reibungshitze um die Elektrode ist abhängig von der Menge der applizierten Hochfrequenzenergie, während die definitive thermische Schädigung des Gewebes sowohl von der erzielbaren Gewebetemperatur wie auch der Dauer der Hitzeeinwirkung abhängt. Eine erhöhte Temperatur bis zu 42°C (wie sie z.B. bei der Hyperthermie zur Anwendung kommt) führt zu einer erhöhten Empfindlichkeit des erhitzten Gewebes gegenüber einer Chemo- oder Strahlentherapie. Ein irreversibler Gewebeschaden resultiert, wenn Temperaturen von ca. 42°C für mehrere Stunden einwirken. Dieser Effekt kann signifikant bis auf wenige Minuten verkürzt werden, wenn Temperaturen von 50-60°C erzeugt werden. Eine nahezu sofortige Koagulation wird durch Temperaturen von 60-100°C hervorgerufen, wobei ein irreversibler Struktur- und Funktionsschaden zellulärer Strukturen hervorgerufen wird. Noch höhere Temperaturen (100-120°C) führen zu Karbonisation und Vaporisation. Aufgrund des spezifischen Gewebewiderstands so- wie der Energiedispersion zwischen der nadelartigen Ablationselektrode und der Erdungselektrode kommt es zu einem raschen Energieabfall mit zunehmender Entfernung von der Nadelelektrode. Der Temperaturabfall ist umgekehrt proportional zum Abstand von der Elektrode (T~1/r4; T = Temperatur, r = Radius um die Elektrode).
Das bedeutet, dass um eine einzelne Elektrode lediglich ein Volumen mit einem Maximaldurchmesser von knapp
2 cm mit ausreichender Hitze zerstört werden kann. Durch eine Modifikation des Sondendesigns lässt sich das Ablationsvolumen jedoch vergrößern. Dies gelingt einerseits durch ein Verlängern der Antenne bzw. durch ein unterschiedliches Antennendesign (Abb. 1), andererseits durch eine interne Kühlung der Nadel, um eine vorzeitige Karbonisation um die Sonde zu vermeiden. Aus physikalischer Sicht erscheinen sog. bipolare Sonden ohne eine Erdungselektrode besonders geeignet, um den Energieverlust zwischen Erdungselektrode und fokussierender Elektrode zu vermeiden. Allerdings stehen erst in jüngster Zeit bipolare Sonden zur Verfügung. Mit modernen Ablationssonden können so Tumorvolumina mit einem Durchmesser bis maximal 5 cm abladiert werden.
Werden die Ablationszeiten verlängert bzw. die Sonden mehrfach repositioniert, so können durch überlappende Ablationsvolumina auch noch größere Volumen behandelt werden. Abgesehen von den physikalischen Sondeneigenschaften wird das Ablationsvolumen durch intrinisische Gewebseigenschaften wie Hitzekonduktivität und -konvektion bestimmt. So kommt es insbesondere beim Einstrom von körperwarmem Blut über die Venen des Pfortadersystems bzw. den Blutabtransport über die Lebervenen zu Kühleffekten, die das Ablationsergebnis signifikant beeinflussen können. Diese Wärmeabtransportphänomene lassen sich jedoch z.B. durch einen temporären Ballonverschluss in den Lebervenen beeinflussen. Eine vermehrte Wärmekongestion, z.T. auch als „Ofeneffekt“ bezeichnet, kann bei hepatozellulären Karzinomen, die von einer Kapsel oder Pseudokapsel umgeben sind, beobachtet werden. 1 2

Indikationen und Kontraindikationen
Aufgrund der limitierten Datenlage zum Langzeiterfolg und fehlender Vergleichsstudien mit anderen Therapieverfahren nimmt die Thermoablation neben den klassischen Therapieformen der Chirurgie und Onkologie noch eine nachrangige Stellung ein und wird vielfach erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium, nach Versagen verschiedener Chemotherapiezyklen eingesetzt. Als wichtigstes Einschlusskriterium zur Thermoablation gilt der Ausschluss der chirurgischen Resektion. Liegt eine aktive systemische Tumorerkrankung vor, so ist ein lokal ablatives Verfahren aus onkologischer Sicht nicht mehr sinnvoll einsetzbar (Tab. 1).
Als weitgehend etablierte Indikationen zur RFA gelten primäre und sekundäre Malignome der Leber. Darüber hinaus gewinnt die Ablation extrahepatischer Tumoren an Bedeutung. So gibt es zunehmend Erfahrung über die Ablation von Tumoren der Lunge, der Nieren und Nebennieren, von Knochen- und Weichteiltumoren einschließlich Tumoren im HNO-Bereich, des Lymphystems, der Prostata und des Uterus (Abb. 2).

Technik der Radiofrequenzablation
Die RFA kann perkutan, laparoskopisch sowie offen-operativ durchgeführt werden. Derzeit liegen jedoch keine Daten vor, die einen Vorteil des offenen Zugangs gegenüber dem perkutanen belegen. Vielmehr sprechen die Möglichkeiten der bildgebenden Verfahren sowie die geringe Komplexizität des Eingriffs für den perkutanen Zugang. Deshalb wird die RFA in den meisten Fällen als minimal-invasive, perkutane Intervention durchgeführt. Grundsätzlich ist eine ambulante Therapie möglich, in den meisten Zentren wird jedoch ein kurzfristiger stationärer Aufenthalt empfohlen. In der Regel ist eine Allgemeinnarkose nicht notwendig, sodass eine Analgosedierung (z.B. „Würzburger Tropf“) in Verbindung mit Lokalanästhesie ausreichend ist. Um ein optimales Ablationsergebnis zu gewährleisten, ist eine präzise Platzierung der Ablationssonden in den zu behandelnden Tumor notwendig, wobei die Sondengeometrie mit berücksichtigt werden muss.
Um die Ablationssonden in das gewünschte Zielgebiet zu dirigieren, sind Ultraschall, Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) geeignet, wobei der Ultraschall am häufigsten zur Zielführung verwendet wird. Dabei muss festgestellt werden, dass es derzeit keine ideale Bildgebungs- und Monitormethode für die RFA (einschließlich der anderen thermoablativen Verfahren) gibt, da alle bildgebenden Verfahren Vorteile wie auch Nachteile aufweisen. 3
Der Ultraschall ist leicht verfügbar und erlaubt in vielen Fällen einen einfachen Zugang innerhalb wie außerhalb der Bildgebungsebene, wobei sowohl die Zielläsion als auch die Sonde durch die freie Schallkopfangulation im Regelfall gut darzustellen sind. Allerdings können es anatomische bzw. pathoanatomische Gegebenheiten unmöglich machen, das Ziel oder den Punktionsverlauf der Sonden mit dem Ultraschall zu erkennen. Darüber hinaus maskiert die Bildung von kleinen Gasbläschen die Läsion oder Teile einer Läsion während der Ablation, sodass es häufig schwierig ist, den vollständigen Ablationsvorgang korrekt zu beurteilen. Ob sich durch Verwendung neuerer Ultraschalltechniken (Second Harmonic Imaging, Ultraschall-Kontrastmittel) dieses Problem lösen lässt, ist noch nicht geklärt.
Vorteile der CT-gestützten Ablation ist die deutlich bessere Darstellung der anatomischen wie pathologischen Strukturen, die jedoch durch die eingeschränkte Bewegungsfreiheit innerhalb der Gantry des Scanners, die potentielle Strahlenbelastung und die Notwendigkeit der Kontrastmittelapplikation, die meist zur Visualisierung der Zielläsion notwendig ist, eingeschränkt wird. Im Gegensatz zum Ultraschall treten während der Ablation in der CT keine signifikanten Darstellungsänderungen auf. Vielmehr ist es möglich, durch das Fehlen einer eventuellen Kontrastierung im abladierten Areal in einem kontrastverstärkten Kontrollscan nach Ablation den Erfolg der Prozedur zu beurteilen. Häufig ist jedoch das gesamte Ausmaß der Ablation erst nach 12-18 Stunden zu beurteilen.
Im Vergleich zu Ultraschall und CT ist die MRT die einzige Methode, die es erlaubt, hitzebedingte intrinsische Gewebsveränderungen direkt zu zeigen. So zeigen sich Temperaturveränderungen sowohl auf sog. T1-gewichteten Sequenzen als auch auf Aufnahmen, die sich die chemische Verschiebung (sog. chemical shift-Imaging) zunutze machen. Die Online-Verfolgung der Temperaturänderung während des Ablationsvorganges ist bisher allerdings noch nicht vollständig gelöst, so dass sich die Hitzeausbreitung zwar qualitativ erkennen, aber nicht unmittelbar quantitativ messen lässt. Derzeit ist das MRT-Monitoring im Wesentlichen auf die Anwendung der Laserablation beschränkt, da erst jüngst MRT-kompatible Radiofrequenzsonden vorgestellt wurden und marktverfügbar sind. Im Übrigen gelten die ähnlichen Einschränkungen für die MRT-gesteuerte Ablation im Vergleich zur CT – die eingeschränkte Bewegungsfreiheit sowie die hohen technischen Anforderungen und Kosten.
Die Kontrolle des Ablationsprozesses selbst ist abhängig vom verwendeten Ablationssystem. Die hitzeabhängige Dehydratation im Gewebe resultiert in einer progressiven, koagulativen Nekrose und einem Verlust an Gewebeleitfähigkeit, wodurch der Gewebewiderstand steigt. Die meisten RFA-Systeme verwenden den relativen Anstieg der Gewebeimpedanz als Maß für das Fortschreiten des Ablationsprozesses, wobei die steigende Impedanz in der Regel die Leistungsabgabe vermindert. Einzelne Systeme sind mit Temperaturfühlern ausgerüstet, die es ermöglichen, die Gewebetemperatur getrennt vom Ablationsprozess bzw. sogar online während des Ablationsprozesses zu messen.
Mit allen gängigen Systemen dauert ein Ablationsvorgang pro Nadelposition im Zielgebiet etwa 10-20 Minuten, um eine vollständige Nekrose zu erzielen. 4
Nach Abschluss der Behandlung ist eine bildgebende Dokumentation des Ablationsergebnisses notwendig, um mögliche Komplikationen auszuschließen. Darüber hinaus dient diese Bildgebung (meist CT oder MRT) als Basis für die weitere Verlaufsbeurteilung, die an den meisten Zentren in 3 Monatsabständen im ersten Jahr, dann halb- und einjährlich durchgeführt wird (Abb. 3, 4). Der Stellenwerte der Positronenemissionstomographie (PET) in der Verlaufsbeobachtung nach RFA ist noch nicht endgültig geklärt, auch wenn erste Daten dafür sprechen, dass die PET Lokalrezidive im Ablationsgebiet vermutlich sensitiver anzeigt als die anderen bildgebenden Verfahren. 5

Ergebnisse
Den Literaturangaben zu Folge und in der eigenen Erfahrung liegt die technische Erfolgsrate der RFA bei 95 bis 100%, wobei es notwendig sein kann, mehrfache Sondenplazierungen vorzunehmen, um eine vollständige Ablation zu erzielen. In der eigenen Erfahrung an mehr als 600 Ablationen waren bei knapp 35% der Läsionen mindestens 2 Nadelpositionen für eine komplette Tumordestruktion notwendig.
Die rasch fortschreitende technische Entwicklung von Radiofrequenzgeneratoren und -sonden, eine u.U. onkologisch stadiengerechtere Patientenauswahl und die zunehmende Erfahrung mit der RFA und ihre Einbettung in multimodale Therapiekonzepte haben dazu geführt, dass sowohl die Rate an Lokalrezidiven wie auch das Gesamtüberleben nach RFA in Größenordnungen vorstoßen, die bis dahin der chirurgischen Therapie vorbehalten waren. So werden von zahlreichen Autoren 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 40% für primäre wie sekundäre Lebertumoren berichtet, die durchaus den chirurgischen Ergebnissen entsprechen (Abb. 5).
Die gerade in der Anfangszeit der RFA verhältnismäßig hohen lokalen Rezidivraten von über 40% scheinen nicht nur durch ein unzureichendes Ausmaß einzelner Ablationen hervorgerufen worden zu sein, sondern vielfach Ausdruck der mangelnden Einbindung der RFA in ein onkologisches Behandlungskonzept zu sein. (Abb. 6). 6
Über die Anwendung bei primären und sekundären Lebertumoren hinaus kommt die Thermoablation in Form der Radiofrequenzablation zunehmend auch bei Tumoren anderer Organsystem zum Einsatz (Abb. 7, 8). Da jedoch für die Ablation extrahepatischer Tumoren nur sehr begrenzt Daten vorliegen, sollten diese Ablationen vorerst nur unter Studienbedingungen durchgeführt werden.

Nebenwirkungen und Komplikationen
Typische Nebenwirkungen der RFA sind peritoneale Missempfindungen und Schmerz sowie postinterventionell abdominelle Schmerzen und Fieber. Letztere können bis zu einer Woche nach der Intervention vorkommen und lassen sich in der Regel mit leichten Analgetika und nicht-steroidalen Antiphlogistika beherrschen. Nach der Ablation von subdiaphragmalen Läsionen der Leber sind sympathische Pleuraergüsse nicht ungewöhnlich. Weitere Nebenwirkungen und Komplikationen sind eher punktionsbedingt und schließen Blutungen, umschriebene Thrombosen, Abszessbildungen, Darm- und Pleuraveletzungen ein. Die Komplikationsrate liegt insgesamt bei etwa 2,5-6%. Die in Einzelfällen beschriebenen Tumorzellverschleppungen durch die RFA sind bei genauer Betrachtung auf methodische Fehler zurückzuführen. 7

Zusammenfassung
Die gute Tumorkontrolle bei gleichzeitig sehr niedriger Komplikationsrate macht die Thermoablation maligner Tumoren mit Radiofrequenz zu einer minimal-invasiven Behandlungsalternative nicht-resektabler Tumoren. Da die Patienten i.R. erst bei fortgeschrittenem Tumorleiden der Thermoablation zugewiesen werden, ist zu vermuten, dass bei ursprünglich schlechter Prognose eine erfolgreiche Thermoablation zu einer Verbesserung der Lebensqualität und u.U. zur Lebensverlängerung führt.
Die in den letzten 10 Jahren überwiegend auf dem Gebiet der Ablation von Lebertumoren gewonnenen Erfahrungen werden derzeit auf andere Organsystem wie z.B. Lunge oder Nieren übertragen. Erste Ergebnisse lassen erkennen, dass die Thermoablation hier genauso erfolgreich durchgeführt werden kann wie an der Leber.
Insgesamt muss jedoch berücksichtigt werden, dass der lokale ablative Erfolg oft durch ein allgemeines Fortschreiten der zugrunde liegenden malignen Erkrankung eingeschränkt wird. Deshalb herrscht derzeit weitgehend Übereinstimmung darin, dass die Thermoablation in ein interdisziplinäres multimodales Planungskonzept integriert werden muss (z.B. Kombination mit Chemotherapie). Hierzu ist eine enge Kooperation von Onkologen, Chirurgen und interventionellen Radiologen notwendig, um den endgültigen Stellenwert der Thermoablation zu evaluieren. 8 9

Quelle: Weiterführende Literatur

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2. Gillams AR (2003) Radiofrequency ablation in the management of liver tumours. Eur J Surg Oncol 29:9-16
3. Helmberger T, Holzknecht N, Schopf U, Kulinna C, Rau H, Stäbler A, Reiser M (2001) Radiofrequenz Ablation von Lebermetastasen. Technik und erste Ergebnisse. Radiologe 41:69-76
4. Herrera LJ, Fernando HC, Perry Y, Gooding WE, Buenaventura PO, Christie NA, Luketich JD (2003) Radiofrequency ablation of pulmonary malignant tumors in nonsurgical candidates. J Thorac Cardiovasc Surg 125:929-37
5. Lau WY, Leung TW, Yu SC, Ho SK (2003) Percutaneous local ablative therapy for hepatocellular carcinoma: a review and look into the future. Ann Surg 237:171-9
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11. Poon RT, Fan ST, Tsang FH, Wong J (2002) Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: a critical review from the surgeon's perspective. Ann Surg 235:466-86
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