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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Oktober 2002 Postoperative medikamentöse Therapie des malignen Melanoms

Priv.-Doz. Dr. med. Axel Hauschild, Dr. med. Stephanie Frick, Dr. med. Stephan Lischner, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt, Klinik und Poliklinik für De

Unter einer "adjuvanten Therapie" versteht man die Behandlung zum Zeitpunkt vollkommener klinischer Tumorfreiheit, festgestellt durch routinemäßig durchgeführte Staging-Untersuchungen. Das Therapieziel besteht in erster Linie in der Verbesserung der Heilungschancen, in zweiter Linie in der Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit. Zahlreiche Studien zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms weisen divergierende Ergebnisse auf. Daher wird im Folgenden ausschließlich auf prospektiv-randomisierte Multicenterstudien eingegangen.
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Trotz aller präventiver Maßnahmen und Früherkennungskampagnen versterben heute immer noch ca. 25% aller Melanompatienten an einer hämatogenen Metastasierung. Die Prognose von Melanompatienten orientiert sich beim Vorliegen eines Primärtumors ohne klinische Hinweise für eine Metastasierung in erster Linie am Geschlecht des Patienten, der Lokalisation des Primärtumors sowie histologischen Kriterien des Melanoms (5). Es ist seit langem bekannt, dass der maximale vertikale Tumordurchmesser nach Breslow gemessen am histologischen Präparat der wertvollste prognostische Parameter ist. Daneben kommt auch der Ausbreitung des malignen Melanoms in bestimmte anatomische Hautschichten (Clark-Level) sowie dem Vorliegen einer Ulzeration im Primärtumor eine unabhängige prognostische Bedeutung zu (5). In neuester Zeit verspricht die sogenannte "Sentinel node Biopsie" dem maximalen vertikalen Tumordurchmesser nach Breslow den Rang als bedeutendster Prognosemarker bei Melanompatienten abzunehmen. Tabelle 1 stellt das Metastasierungsrisiko verschiedener Melanomtumordicken bzw. klinischer Stadien des malignen Melanoms in einer Übersicht dar.

Adjuvante Chemotherapie
Bei der adjuvanten Chemotherapie unterscheidet man eine lokoregionäre Therapie von einer systemischen Therapie. Unter einer lokoregionären Therapie wird eine Extremitätenperfusion verstanden, bei der zumeist das Zytostatikum Melphalan verwendet wurde. Eine große, prospektiv randomisierte Multicenterstudie ergab, dass die adjuvante, bei Tumorfreiheit durchgeführte Extremitätenperfusion mit Melphalan im Vergleich zu einer ausschließlich abwartenden Haltung (Kontrollgruppe) keinen Vorteil im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit bringt (15). Die Extremitätenperfusion mit Melphalan und/oder Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha) wird heute im Allgemeinen nur noch bei nicht-operablen multiplen In-transit Metastasen oder großen Weichteilkonglomerattumoren als indiziert angesehen.
Die systemische adjuvante Chemotherapie wies in prospektiv randomisierten Studien im Gegensatz zu ersten Untersuchungen mit historischen Kontrollkollektiven keinen Vorteil für behandelte Patienten im Vergleich zu unbehandelten Patienten auf. Die Gesamtüberlebenszeit ließ sich nicht signifikant durch eine adjuvante Chemotherapie verbessern (7, 9, 20). Einzelne Untersuchungen mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin deuten sogar auf eine Verschlechterung der Prognose durch die Therapie hin, so dass die adjuvante Chemotherapie heutzutage außerhalb von klinischen Studien nicht indiziert ist.
Eine retrospektive Untersuchung aus England hatte den Wert des Chemotherapeutikums (Vincalkaloids) Vindesin mit unbehandelten Kontrollpatienten verglichen. Retsas et al. behandelten in einer nicht prospektiv durchgeführten Untersuchung 87 Patienten mit der Dosierung von 3mg pro m2 Körperoberfläche Vindesin über insgesamt 2 Jahre. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren wiesen die behandelten Patienten eine Überlebensrate von 49% auf, während in einer gleichzeitig in dieser Klinik beobachteten, aber nicht systemisch behandelten Gruppe im gleichen Tumorstadium nur 28% überlebten (18). Diese Untersuchung führte zu einer prospektiv randomisierten Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (Leitung: Garbe, Tübingen). Zwischenergebnisse dieser Studie werden in Kürze erwartet. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es derzeit außerhalb von kontrollierten klinischen Studien keine Indikation für die Verwendung von Zytostatika in der adjuvanten Therapiesituation gibt.

Adjuvante Immuntherapie Zytokine
Seitdem Zytokine rekombinant herstellbar und somit in größeren Mengen verfügbar sind, wurden fünf Zytokine im Rahmen von klinischen Studien hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei Hochrisiko-Melanompatienten in der adjuvanten Therapie überprüft. Es handelt sich hierbei um die drei Interferone IFN a, IFN b und IFN g, Interleukin 2 sowie GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen Kolonie stimulierender Faktor). Auf diese Studien soll im folgenden insbesondere im Hinblick auf die Übertragbarkeit der Ergebnisse in den klinischen Alltag eingegangen werden.

Niedrigdosierte Interferon alpha-Therapie
Unter "Niedrig-Dosis-Interferontherapie" wird heute im allgemeinen (unter den klinischen Anwendern) eine Dosis von bis zu 3 Millionen IE Interferon a pro Tag verstanden. Fünf große prospektiv-randomisierte Multicenter-Studien zu diesen Dosierungen liegen bisher vor. Bei Patienten mit mehr als 1,5 mm dicken Primärtumoren ohne klinische Hinweise auf Lymphknotenmetastasen wurden zwei Studien publiziert (6, 17). In einer französischen Studie unter der Leitung von J. J. Grob wurden 497 Melanompatienten 18 Monate lang mit Interferon a2a (3x3 Mio IE pro Woche) behandelt (6). In der Endauswertung zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit der behandelten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten. Allerdings ließ sich keine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit mit diesem Therapieregime nachweisen.
In einer österreichischen Multicenter-Studie unter der Leitung von H. Pehamberger wurde über drei Wochen täglich 3 Mio IE Interferon a2a appliziert, ehe sich eine einjährige Erhaltungstherapie mit der gleichen Dosierung dreimal pro Woche anschloss (17). Wie auch in der oben genannten einer französischen Studie wurden ausschließlich Patienten mit mehr als 1,5 mm dicken Primärtumoren ohne klinischen Hinweis auf eine Lymphknotenmetastasierung behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren ergab sich ein signifikant
verbessertes rezidivfreies Überleben (75,9% vs 63,6%). In den bisherigen Analysen konnte bisher jedoch noch keine Aussage zu einer möglichen Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit getroffen werden (17).
Die vorliegenden Studien führten im August 1999 zur Zulassung von Interferon a2a (Roferon A®) auf dem deutschen Arzneimittelmarkt in der Indikation der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms Stadium II (>1,5 mm Tumordicke). 0
Drei weitere randomisierte Studien wurden bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen (Stadium III) durchgeführt. Die sehr niedrig dosierte IFN a-Therapie mit 1 Mio. IE alle zwei Tage über ein Jahr zeigte bei einer EORTC-Studie (Nr. 18871) im Vergleich zu unbehandelten Patienten keine Prognoseverbesserung (13). Die Studie der WHO-Melanomgruppe ("trial 16") mit 418 Melanompatienten zeigte in der Zwischenanalyse, dass Patienten, die mit niedrig dosiertem Interferon a2a (3x3 Mio IE) behandelt wurden signifikant weniger Rezidive als unbehandelte Kontrollpatienten entwickeln (2). Allerdings ist dieser positive Effekt mit zunehmender Nachbeobachtungszeit eindeutig rückläufig. In der Endanalyse ließ sich weder ein Effekt auf die rezidivfreie, noch auf die Gesamtüberlebenszeit von Interferon a2a -behandelten Patienten bei Zustand nach Lymph-knotenmetastasierung nachweisen (3).
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass offensichtlich divergierende Studienergebnisse aus Multicenter-Untersuchungen zur Niedrig-Dosis Interferon-Therapie vorliegen. Während sich bei Patienten mit Primärtumoren von mehr als 1,5 mm Tumordicke ohne klinisch manifeste Lymphknotenmetastasen Vorteile zumindest in Bezug auf eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens zeigten, konnten eindeutig positive Effekte bei Patienten im Stadium der manifesten Lymphknotenmetastasierung nicht verifiziert werden.

Mittelhoch-dosierte Interferon a-Therapie
Bisher liegen noch keine Ergebnissse von prospektiv-randomiserten Studien zur mittelhohen Dosierung (ca. 5-20 Mio IE Einzelgaben von IFN a) vor. Die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) und die Melanomgrupppe der EORTC haben Studien (Therapieoptimierungsprotokolle) abgeschlossen, die sich zur Zeit (Juli 2002) noch in der statistischen Auswertung befinden.
Ziel beider Studien war die Verbesserung der rezidivfreien und Gesamtüberlebenszeit sowie die Evaluierung der Toxizität und Lebensqualität unter Therapie.

Hochdosis-Interferon a-Therapie
Die Studien zur sogenannten "Hochdosis-Interferon a-Therapie" orientieren sich zumeist an der maximal tolerablen Dosis von Interferon. Entsprechende Untersuchungen wurden an Patienten mit disseminiertem, malignen Melanom (Stadium IV) bereits in den achtziger Jahren durchgeführt.
1996 wurde von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) die Studie EST 1684 vorgestellt, die eine hochdosierte Interferon a 2b-Therapie bei Patienten mit mehr als vier Millimeter dicken Primärtumoren und/oder klinisch okkulter bzw. manifester Lymphknotenmetastasierung durchführte (10). Die Patienten wurden zunächst mit 20 Mio. IE IFN a2b pro Quadratmeter Körperoberfläche an fünf Tagen pro Woche intravenös behandelt. Danach erfolgte eine Erhaltungstherapie mit subkutan appliziertem Interferon a2b (10 Mio IE/m2; 3x/Woche) über 11 Monate. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,9 Jahren zeigte sich im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten nicht nur eine verbesserte rezidivfreie Überlebenszeit (1,72 Jahre vs 0,98 Jahre; 5-Jahres-Rezidivfreiheit: 37% vs 26%), sondern auch eine verlängerte Gesamtüberlebenszeit von 3,8 Jahren vs 2,8 Jahren und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 46% vs 37% (10). 1 2
Mit dieser Studie konnte erstmals eine signifikante Gesamtüberlebensverlängerung beim malignen Melanom durch eine adjuvante Therapie gezeigt werden. Allerdings war die Nebenwirkungsrate dieser Hochdosis-Interferon-Therapie relativ ausgeprägt. Bei etwa 60% aller Patienten musste eine Dosisreduktion vorgenommen werden, bei 25% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Nachfolgende Analysen der ECOG zu dem Kostenaufwand dieser teuren Therapie (8) und zur Lebensqualität (4) wiesen eine gute Relation in Bezug auf die Effektivität der Therapie auf. Die Studie führte 1996 in den USA und 1997 in Deutschland zur Zulassung von Interferon a2b (Intron A®) auf dem Arzneimittelmarkt in der Indikation der adjuvanten Therapie des Melanoms bei Hochrisiko-Melanompatienten. Dennoch wurde vielfach nicht nur in Europa Kritik an der Toxizität und den hohen Kosten dieser Therapieform geübt.
Im Jahr 1990 wurde durch die ECOG eine Nachfolgestudie (EST 1690) initiiert, die die Hochdosistherapie und eine niedrig-dosierte Interferon a2b-Therapie (3x3 Mio. IE Interferon a2b pro Woche) mit unbehandelten Kontrollpatienten verglich. Die Endergebnisse wurden vor kurzem von Kirkwood et al. publiziert (11). In Bezug auf die Hochdosistherapie ergab sich in dieser Studie an insgesamt 642 Melanompatienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 44% im Vergleich zu 35% bei den unbehandelten Melanom-Kontrollpatienten. In der statistischen Analyse zeigte sich lediglich ein Trend für eine Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit für Hochdosis-Interferon a2b behandelte Melanompatienten, aber keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (11). Für die Studienleiter war insbesondere unklar, warum die unbehandelten Kontrollpatienten insgesamt länger überlebten als in der vorherigen EST 1684-Studie. Als Erklärungsversuche wurden verschiedentlich nachfolgende Therapieverfahren mit Interferon a, Interleukin 2 oder auch Kombinationen mit Zytostatika angeführt, die insbesondere bei vorher unbehandelten Kontrollpatienten Anwendung fanden (11).
Interessanterweise wurde für eine Folgestudie zur Überprüfung der a2b bei der FDA nun Hochdosis-Interferon a als Referenzsubstanz verwendet. Nachdem sich bei den 385 Hochdosis-Interferon a2b-behandelten Patienten in 98 Fällen eine Metastasierung feststellen ließ, an der 52 Patienten bereits verstorben waren, und in der Gangliosidvakzine-Gruppe unter 389 Melanompatienten bereits 151 Metastasierungen bei 81 Todesfällen dokumentiert wurden, wurde die Studie in den USA kurz vor Ende der offiziellen Rekrutierung abgebrochen. Die statistische Analyse ergab einen hochsignifikanten Vorteil hinsichtlich der rezidivfreien und auch Gesamtüberlebenszeit für Hochdosis-Interferon behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die eine Gangliosid-Vakzinierung erhielten (12). Unter der wahrscheinlichen Voraussetzung, dass die Gangliosidvakzinierung nicht zu einer Verschlechterung der Prognose im Vergleich zu völlig unbehandelten Kontrollpatienten führen würde (dafür gibt es gegenwärtig keine Hinweise), kann man davon ausgehen, dass mit dieser Studie ein weiterer Beweis für die Wirksamkeit von Hochdosis-Interferon a in diesem Therapiesegment (>4 mm Tumordicke und/oder Lymphknotenmetastasierung) vorliegt.
Im Gegensatz zu den europäischen Ländern werden derzeit in den USA noch weitere Studien mit Hochdosis-Interferon a2b-Therapie durchgeführt. Unter diesen dürfte insbesondere die "SUNBELT"-Studie von größtem Interesse sein, da sie das neue Verfahren der Sentinel-node Biopsie als Stratifikationsfaktor beinhaltet. Mit Ergebnissen wird in den nächsten zwei Jahren gerechnet.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Hochdosis-Interferon a2b-Therapie bei Patienten mit mehr als vier Millimeter dicken Primärtumoren und/oder Lymphknotenmetastasierung in allen bisher durchgeführten Untersuchungen zu einer Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit führte. Darüber hinaus liegen aus zumindestens zwei randomisierten Studien Zwischen- bzw. Endergebnisse vor, die darauf hindeuten, dass die Hochdosis-Therapie auch die Gesamtüberlebenszeit verlängern kann. 3 4

Interferon g
Eine randomisierte Studie (16) der Southwestern Oncology Group (SWOG/ USA) mit Interferon g ergab bei Patienten mit Hochrisiko-Primärtumoren und/ oder Lymphknotenmetastasen, dass die Therapie im Vergleich zu ausschließlich abwartender Haltung nicht vertretbar ist. In dieser Studie zeigte sich ein eindeutiger Trend zu einer größeren Zahl von Rezidiven bei Interferon g behandelten Melanompatienten (16). Auch in der Studie der EORTC-Melanomgruppe konnte die Interferon g -Therapie im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen keine Verbesserung der Überlebensraten bewirken (13). Aus diesem Grund wird Interferon g heute nicht mehr zur adjuvanten, systemischen Therapie des malignen Melanoms verwendet.

Interferon b
Eine Untersuchung von mit natürlichem Interferon b behandelten Melanom-Patienten im Vergleich zu sogenannten "Symptomzwillingen" aus dem Zentralregister Malignes Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zeigt erste Hinweise für eine möglichen Nutzen (1).
Die Ergebnisse führten zur Initiierung einer randomisierten Studie mit rekombinantem Interferon b (Firma Dr. Rentschler Biotechnology GmbH, Laupheim) im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten bei Patienten mit mehr als 1,5 mm dicken Primärtumoren. Eine Publikation der Endergebnisse liegt bisher noch nicht vor.

Natürliches Interferon a
Eine Zulassungsstudie zur Therapie mit natürlichem Interferon a in Kombination mit dem Zytostatikum Dacarbazin bei Patienten mit mehr als 1,5 mm
dicken Primärtumoren und/oder Lymphknotenmetastasen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen wurde von der Firma Dr. Rentschler initiiert. Die Endergebnisse lagen im Januar 2002 noch nicht vor.

Interleukin 2
Bisher liegt keine prospektiv-randomisierte Multicenter-Studie zur Monotherapie mit Interleukin 2 in der adjuvanten Situation vor. Lediglich eine Studie (4) befasste sich mit der Kombination von Interleukin 2 und Interferon a2b bei Patienten mit Melanom-Primärtumoren von mehr als 1,5 mm Tumor-dicke ohne klinische Hinweise für eine Metastasierung. Die Deutsch-Schweizer Studiengruppe schloss 225 Patienten in eine Studie ein, in der die kombinierte Gabe aus Interferon a2b zusammen mit Interleukin 2 über insgesamt 11 Monate mit unbehandelten Kontrollpatienten verglichen wurde. Zwischenergebnisse dieser Untersuchung mit einem Trend zu einem verlängerten Gesamtüberleben der behandelten Patienten wurden bereits publiziert (4). Mit der Endauswertung wird im Jahr 2002 gerechnet.

GM-CSF
Mit dem Zytokin GM-CSF (Granulozyten Makrophagen-Colonie stimulierender Faktor) sind vielfältige Studien im Rahmen von Vakzinierungen durchgeführt worden. Die erste Studie zur adjuvanten Monotherapie mit GM-CSF wurde vor kurzem publiziert (19). Es handelt sich um eine Untersuchung von 48 Patienten, die im Rahmen einer Phase-II-Studie über ein Jahr lang phasenhaft mit GM-CSF (125 µg pro m2 über 14 Tage alle 4 Wochen) behandelt wurden. Die Arbeitsgruppe um Spitler verglich die Überlebensdaten von GM-CSF behandelten Melanom-Patienten mit historischen Kontrollpatienten ohne Therapie. Die mediane Überlebenszeit für die Therapiegruppe betrug 37,5 Monate verglichen mit 12,2 Monaten für die Kontrollen (19). Allerdings muss hier angemerkt werden, dass es sich nicht um eine randomisierte Studie handelte und die Ergebnisse somit mit größter Vorsicht beurteilt werden müssen. Zwischenzeitlich wurde eine große Multicenter-Studie in den USA und Kanada initiiert, die die klinischen Effekte von GM-CSF beim malignen Melanom überprüfen soll (14). 5

Zusammenfassung/Fazit
Trotz aller therapeutischer Bemühungen und einer Vielzahl von randomisierten und nicht-randomisierten Studien mit unterschiedlich großen Patientenzahlen gelang es bisher nur mit den Interferonen (Interferon a2a und Interferon a2b) positive Effekte im Hinblick auf eine Verlängerung der rezidivfreien und/oder Gesamtüberlebenszeit nachzuweisen. Unklar ist aber nach wie vor die optimale Dosierung und Dauer der Therapie in den verschiedenen Tumorstadien des malignen Melanoms. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann lediglich gesagt werden, dass Trends vorliegen, eine niedrig-dosierte Interferon-Therapie für Patienten mit Hochrisiko-Primärtumoren (Stadium IIa/b) zu verwenden, während eine hochdosierte Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-Melanomen mit mehr als vier Millimeter Tumordicke (Stadium IIb) und/oder Lymphknotenmetastasen (Stadium III) angewendet werden kann. Da nach wie vor die optimale Dauer und Dosis der Therapie mit Interferonen nicht mit hinreichender Sicherheit bestimmt werden kann, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) der Deutschen Krebsgesellschaft, Patienten präferentiell in kontrollierte klinische Untersuchungen der verschiedenen Organisationen (ADO, EADO, EORTC) einzuschließen.
Sollten Patienten nicht mit einer Randomisierung in ein Therapieoptimierungsprotkoll einverstanden sein oder Ein- und Ausschlusskriterien von Studien vorliegen, kann auf etablierte Therapieschemata mit bekannter Toxizität zurückgegriffen werden. Sowohl Interferon a2a als auch Interferon a2b sind für die adjuvante Therapie des malignen Melanoms zugelassene Arzneimittel, deren Nutzen und mögliche Nebenwirkungen als Adjuvanz nach operativen Maßnahmen mit betroffenen Patienten zumindest diskutiert werden sollte.
Ziel aller therapeutischer Bemühungen ist es, in Zukunft bessere Therapieempfehlungen für betroffene Melanompatienten aussprechen zu können. Besondere Berücksichtigung sollte dabei auch die Evaluierung der Lebensqualität unter der Therapie und der Kosten-Nutzen-Effekt erfahren

Quelle: Literatur

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2. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, MacKie R (1994) Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet 343: 913-914
3. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, Santinami M, Bufalino R, Morabito A (2001) Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 358: 866-869
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