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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. September 2008 Positives Votum des CHMP für Bortezomib zum Einsatz als Primärtherapie beim multiplen Myelom

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMEA) hat eine Empfehlung für die Zulassung von Bortezomib für die Primärtherapie des multiplen Myeloms in Kombination mit Melphalan und Prednison abgegeben. Demnach können zukünftig auch unvorbehandelte Patienten, die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation geeignet sind, von einer Therapie mit dem Proteasominhibitor profitieren.
Mit der zu erwartenden Zulassung zur Initialtherapie wird nach Einschätzung von Professor Dr. Jesus San Miguel, Universität von Salamanca, Spanien, dem Leiter der für die Zulassungserweiterung relevanten Studie ein neuer Standard für die Behandlung von Patienten gesetzt, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind. „Als initiale Therapie des multiplen Myeloms ermöglicht Bortezomib eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate sowie des progressions-freien Intervalls bei einem vorhersehbaren und beherrschbaren Nebenwirkungsprofil. Damit geben wir den Patienten ein ganzes Stück mehr an Leben und Lebensqualität zurück“, kommentierte San Miguel das Votum des CHMP.

Der Antrag auf Zulassungserweiterung bei der EMEA basiert auf den Ergebnissen der Phase III-Studie VISTA1 (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment with Melphalan and Prednisone), in der die zusätzliche Gabe von Velcade® eine signifikante Überlegenheit in allen auf die Wirksamkeit bezogenen Studienendpunkten gegenüber der Zweierkombination mit Melphalan und Prednison zeigte. Auch die Anzahl der kompletten Remissionen, die mit einem verbesserten Überleben korreliert sind, wurde in diesem nichttransplantierbaren Patientenkollektiv gesteigert. Auf der Datenbasis der VISTA-Studie wurde bereits am 23. Juni 2008 die Zulassung für die Initialtherapie des multiplen Myeloms durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA erteilt. Zudem wurde ein Antrag auf Zulassungserweiterung bei der kanadischen Arzneimittelzulassungsbehörde eingereicht. Weitere Anträge sind in zahlreichen Ländern noch in diesem Jahr geplant.

Die VISTA-Studie
In der randomisierten, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie VISTA wurde bei 682 älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet waren, die Primärtherapie mit Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP; n= 344) mit dem bisherigen Therapiestandard MP (n= 338) verglichen. Das eingeschlossene Patientenkollektiv war in Bezug auf Alter, Krankheitsstadium und Allgemeinzustand repräsentativ für nicht-transplantierbare Patienten mit multiplem Myelom: Je ein Drittel der Patienten war älter als 75 Jahre (medianes Alter: 71 Jahre), wies einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≤ 70% auf oder befand sich bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium nach dem International Staging Stadium (ISS, Stadium III). Signifikante Überlegenheit von VMP versus MP Primärer Studienendpunkt der Studie war die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Time to Progression = TTP). Als sekundäre Endpunkte wurden die Ansprechrate, Zeit bis zum Ansprechen und Ansprechdauer, progressionsfreies und Gesamtüberleben, Verträglichkeit sowie die Zeit bis zur nächsten Therapie erhoben. Die VISTA-Studie wurde im September 2007 vorzeitig beendet, da bereits eine vorgesehene Interimsanalyse eine signifikante Verbesserung der TTP durch die zusätzliche Gabe von Bortezomib belegte und auch das Gesamt- und progressionsfreie Überleben sowie die Remissionsraten signifikant besser waren als bei der Primärtherapie mit MP1. Daraufhin wurde die Therapie der im MP-Arm der Studie behandelten Patienten mit VMP fortgeführt. Die Nebenwirkungen des VMPRegimes entsprachen den bekannten Profilen von Velcade®, Melphalan und Prednison2.

Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, der primäre Studienendpunkt, konnte durch die zusätzliche Gabe von Bortezomib im Median signifikant um mehr als sieben Monate (24,0 vs. 16,6 Monate; p<0,001) verlängert werden. Die nach den Kriterien der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) erhobene Gesamtansprechrate der mit VMP behandelten Patienten betrug 71 Prozent (MP: 35%), wobei 30% eine Komplettremission erreichten (MP: 4%)1.

Die Remissionen traten im VMP-Arm zudem deutlich schneller ein (mediane Zeit bis zur ersten Remission: 1,4 vs. 4,2 Monate; mediane Zeit bis zur kompletten Remission: 4,2 vs. 5,3 Monate) und hielten länger an (19,9 vs. 13,1 Monate). Bei Patienten, die eine komplette Remission erreichten, fiel das Ergebnis sogar noch besser aus (24,0 vs. 12,8 Monate)2. Die Zeit bis zur nächsten Therapie war im VMP-Arm der Studie bislang noch nicht erreicht (MP: 20,8 Monate, p<0,001). Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass die Wirksamkeit von VMP, hinsichtlich Immunfixationnegativer CR und TTP unabhängig vom Alter (< 75 Jahre versus ≥ 75 Jahre), der Zytogenetik (Hochrisiko versus Standardrisiko) und der Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60ml/min versus ≥ 60ml/min) war3.

Die überlegene Wirksamkeit bei akzeptabler Verträglichkeit könnte das Bortezomib-haltige VMP-Schema als einen neuen Standard bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom etablieren, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind.

Quelle: 1) San Miguel J et al. Abstract #76 in Blood 2007; 110(11), ASH 2007/Präsentation
2) Palumbo A et al., Abstract #0207, EHA 2008
3) San Miguel J et al. Abstract #0473, EHA 2008
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