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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. September 2007 Pilzinfektionen: Prophylaxe bei hämatologischen Patienten

Werner J. Heinz, Schwerpunkt Infektiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Direktor Prof. Dr. H. Einsele, Universität Würzburg.

In den letzten Jahren konnte das Spektrum der antimykotischen Substanzen deutlich erweitert werden. Neben der Verbesserung von Amphotericin B durch liposomale Formulierungen mit insbesondere weniger nephrotoxischen Nebenwirkungen wurden neue Azole mit breiterem Spektrum und verbesserter Aktivität zugelassen. Darüber hinaus konnten sich die Echinocandine als neue Substanzklasse etablieren. Durch diese verbesserten Therapieoptionen mit deutlich reduzierter Rate an Nebenwirkungen, die hohe Mortalität bei manifester Pilzinfektion und die komplizierte Diagnostik rückt ein frühzeitiger Therapiebeginn in den Fokus der antimykotischen Strategien. Für Patienten mit besonders hohem Infektionsrisko konnte sich nun auch die primäre Prophylaxe etablieren. Um eine unnötige Gabe und hierdurch induzierte Nebenwirkungen und Kosten auf der einen Seite und einen unzureichenden Schutz der Patienten auf der anderen Seite zu vermeiden, ist eine genaue Kenntnis der Datenlage und Empfehlungen erforderlich.
Die Therapieoptionen für Tumorpatienten konnten in den letzten Jahren deutlich erweitert werden. Nicht nur die Anzahl und möglichen Kombinationen an klassischen zytostatischen Chemotherapeutika wurde vermehrt, vielmehr wurde das therapeutische Arsenal durch zielgerichtete Substanzen (Targeted Therapy) erweitert [1]. Bei soliden Tumoren wird hierdurch vermehrt eine gerichtete und intensivierte Therapie möglich. Die Immunsuppression kann in einigen Bereichen reduziert oder vermieden werden, stellt jedoch bei soliden Neoplasien nicht das Hauptthema der Nebenwirkungen.
Bei hämatologischen Patienten ist eine Erweiterung des Patientenkollektivs, welches einer intensivierten Therapie zugeführt werden kann, zu beobachten [2]. Dies betrifft z. B. auch ältere Patienten mit akuter Leukämie oder Patienten mit relevanter Begleiterkrankung. Darüber hinaus kann hier insbesondere durch Antikörper eine verstärkte und lange anhaltende schwere Immunsuppression verursacht werden. Eine besondere Gruppe sind Patienten nach Stammzelltransplantation, da bei diesen das Immunsystem deutlich über die Phase der Neutropenie hinaus gestört ist. Besonders nach allogener Transplantation findet sich eine Störung der T-Zell vermittelten Immunantwort, welche weit über 100 Tage anhalten kann. Die schwere Immunsuppression in der initialen Neutropeniephase nach intensiver, myeloablativer Konditionierung wird als Hauptrisiko für therapie- und infektionsbedingte Mortalität und als ein limitierender Faktor angesehen. Durch eine Reduktion der Konditionierung konnte die Toxizität vermindert und die Neutropeniephase verkürzt werden. Damit wurde eine Transplantation für mehr, insbesondere auch ältere Patienten ermöglicht [3]. Hierbei wird eine stärkere Abstoßungsreaktion in Kauf genommen bzw. die Graft-versus-Tumor-Reaktion als hauptsächlicher Therapieeffekt der allogenen Stammzelltransplantation gezielt eingesetzt. Als Kehrseite ist häufig zur Behandlung des ebenfalls resultierenden Graft-versus-Host-Effekts eine längere und intensivierte immunsuppressive Therapie erforderlich [4]. 0 1

Epidemiologie und Risikofaktoren
Durch die dargestellten Entwicklungen ist das Kollektiv der schwer immunsupprimierten hämatologischen Patienten sowie der Grad und die Dauer der Immunsuppression wesentlich erweitert worden. Konsekutiv sehen wir eine Zunahme insbesondere der schweren Infektionskomplikationen. Systemische Pilzinfektionen spielen hier eine wesentliche Rolle. Bereits 2001 konnten McNeil und Kollegen [5] eine Zunahme der pilzbedingten Mortalität anhand der für die US-amerikanischen NCH-Statistik gemeldeten Todesursachen um mehr als den Faktor 4 (1557 auf 6534 Patienten pro Jahr) für den Zeitraum von 1980 bis 1997 berichten (Abb. 3). Auffallend war hier ebenfalls der Wandel im Erregerspektrum. So finden wir seit Anfang der 90er Jahre eine Abnahme der systemischen Candida-Infektionen bei zum selben Zeitpunkt rasch zunehmender Inzidenz für Aspergillosen. Auch das Spektrum der Candida spp. unterliegt einem Wandel. So wird C. albicans zunehmend von non-albicans Spezies abgelöst. Nach einer kontinuierlichen Reduktion lag zuletzt der Anteil an C. albicans in amerikanischen Blutkulturen unter 50% aller Candida spp. Insbesondere aufgrund der höheren Resistenzrate von C. glabrata und der inerten Resistenz von C. krusei gegenüber Fluconazol ist dieser Trend bei der Wahl des Antimykotikums zur Therapie oder Prophylaxe zunehmend zu berücksichtigen. In europäischen Untersuchungen lag der Anteil an C. albicans zuletzt insgesamt noch bei über 50% mit deutlicher regionaler Schwankung [6]. Bemerkenswert ist in dieser Untersuchung jedoch der sehr geringe Anteil von 35% an Candida albicans ausschließlich bei hämatologischen Patienten, bei Nachweis von 17% C. tropicalis, 12% C. krusei und 12% anderer Candida spp. Der Rückgang an Candidämien und insbesondere die relative Reduktion des Anteils an C. albicans kann auf eine zunehmende Prophylaxe, vor allem den zu diesem Zeitpunkt wachsenden Einsatz von Fluconazol zurückgeführt werden. Inwieweit die neuen antimykotischen Optionen seit Anfang dieses Jahrzehnts und eine hier teilweise früh gestellte Indikation die Inzidenz systemischer Schimmelpilzinfektionen ändert, bleibt abzuwarten. Bereits jetzt werden jedoch vermehrte Berichte von seltenen Pilzinfektionen, besonders Zygomykosen kritisch beobachtet. Ob dies Folge einer Erregerselektion durch den Einsatz Aspergillus-wirksamer Antimykotika wie Voriconazol oder der Echinocandine mit unzureichender Wirkung für diese selteneren Erreger ist oder auf eine verbesserte Diagnostik zurückgeführt werden kann, ist noch offen [7]. Insgesamt spielen diese Infektionen jedoch noch eine deutlich untergeordnete Rolle. 2
Bei der Entscheidung für oder gegen eine frühzeitige oder prophylaktische antimykotische Strategie sollte man sich bewusst sein, dass nur ein meist kleiner Teil der Infektionen klinisch diagnostiziert wird: Bereits eine Reihe von Untersuchungen konnte eine wesentlich höhere Rate an Pilzinfektionen und hierdurch bedingte Todesfälle feststellen, wenn anstelle der klinischen Daten und Diagnosen die Obduktionsergebnisse berücksichtigt wurden. In einer aktuellen Autopsiestudie zeigte sich bei hämatologischen Patienten eine konstante Prävalenz für invasive Pilzinfektionen von 30-32% für den Zeitraum von 1989 bis 2003 [8]. Auch hier wird eine Reduktion an Candida-Infektionen von 13 auf 9% begleitet von einer Zunahme an Schimmelpilzinfektionen von 19 auf 25% beobachtet (Abb. 3).
Für Candida-Infektionen sind neben der Immunsuppression und einer breiten antibiotischen Vortherapie, wie wir diese häufig auch bei hämatologischen Patienten finden, als weitere Risikofaktoren zentralvenöse Zugänge, Kolonisation, offene abdominelle Traumata oder Operationen, aber auch solide Organtransplantationen zu berücksichtigen und so betrifft nur ein kleinerer Teil der Candidämien hämatoonkologische Patienten. Letztere stellen die Hauptrisikogruppe für Aspergillosen dar, insbesondere Patienten mit akuter Leukämie, lang anhaltender Neutropenie (über 9 Tage) nach Chemotherapie und nach allogener Stammzelltransplantation. Ein weiterer Risikofaktor ist die anhaltende Corticosteroidtherapie (über 10 mg Prednisonäquivalent täglich). Durch die Inhalation des Erregers treten vor allem pulmonale Aspergillosen auf. Nicht nur die Inzidenz und das Erregerspektrum sind stark abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung (Tab. 1), auch der Verlauf einer invasiven Pilzinfektion wird wesentlich hierdurch beeinflusst. Daher müssen sich Empfehlungen zur Prophylaxe auf möglichst gut definierte Risikogruppen beziehen.
Dass eine solche Prophylaxe bei bestimmten hämatologischen Patienten bereits breite Anwendung erfahren hat, wurde in einer Umfrage an 38 europäischen Zentren belegt. Auf dieser Grundlage und der vorhandenen Studien wurden anschließend von einer Expertengruppe Leitlinien erarbeitet [9], auch die Publikation aktualisierte Empfehlungen der deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie wird erwartet (http://www.dgho-infektionen.de/agiho/content/) [10]. 3

Studienlage
In den letzten Jahren wurden bereits eine Vielzahl von Studien zum prophylaktischen Einsatz von Antimykotika durchgeführt. Allerdings hatte ein Teil der Studien keine ausreichende Größe, um eine signifikante Aussage zur erzielen, sondern prüfte nur die prinzipielle Möglichkeit. Andere Studien umfassten eine sehr heterogene Patientengruppe, so dass hieraus keine Empfehlungen für spezifische Indikationen abgeleitet werden können. Auch gehen in die monozentrischen Studien unterschiedliche Begleittherapien, Keimexpositionen und Isolationsmaßnahmen sowie anderweitige Strategien der Expositionsprophylaxe ein. Ein Teil dieser Studien wurde speziell im Rahmen von Baumaßnahmen eingeleitet, da hier mit erhöhter Exposition und resultierenden Infektionen zu rechnen ist [11]. Diese Limitierungen werden partiell durch Metaanalyse überwunden. Die Patienten und Chemotherapien bei älteren Studien, insbesondere für Fluconazol und nicht resorbierbare Azole wie Ketoconazol, entsprechen nicht mehr unserer heutigen Situation, daher müssen auch diese Daten mit Vorsicht interpretiert werden. Insgesamt können aufgrund dieser Einschränkungen bisher nur für wenige Indikationen klare Empfehlungen gegeben werden. Bei einer Vielzahl laufender Studien ist mit Erweiterungen und Änderungen in den nächsten Jahren zu rechnen. Bereits jetzt steht eine Vielzahl von antimykotischen Wirkstoffen zur Verfügung, dieses Armentarium wird sich voraussichtlich noch in diesem Jahr erweitern (siehe Tab. 2), neue Wirkstoffklassen sind jedoch zunächst nicht zu erwarten.


Polyene
Für das älteste Antimykotikum Amphotericin B gibt es eine Reihe von Untersuchungen zur oralen topischen Prophylaxe, doch können hierdurch nur oberflächliche Infektionen und Kolonisation vermieden werden. Überlegungen, durch Inhalation die gefürchtete pulmonale Aspergillose zu verhindern, wurden mit konventionellem Amphotericin B in einer deutschen, multizentrischen prospektiven, vergleichenden Studie 1993-96 [12] erfolglos geprüft, doch sind hier neue Daten für liposomale Formulierungen zu erwarten. Die systemische Gabe von konventionellem Amphotericin B bei akuter Leukämie oder nach Stammzelltransplantation wurde insbesondere in sehr niedrigen Dosierungen geprüft, zeigte hier jedoch auch in der Metaanaylse [13] keine ausreichende Effektivität. Bei höheren Dosen (bis 1 mg/kg/48h [14]) kommt es zu einer heute nicht mehr akzeptablen Zunahme der Nebenwirkungen, insbesondere der Nephrotoxizität. Dieses Problem sollte mit Lipideinbettung des Wirkstoffs reduziert werden. Für das liposomale Amphotericin B konnte in zwei Plazebo-kontrollierten Studien in Dosierungen von 1 mg/kg tgl. bzw. 2 mg/kg jeden zweiten Tag kein Vorteil belegt werden. Bei einer sehr praktikablen Dosierung von 50 mg/48h im Vergleich zu keiner Prophylaxe zeigte sich eine deutliche Reduktion der Pilzinfektionen sowie der hierdurch bedingten Mortalität. Es handelt sich jedoch um eine monozentrische Studie mit durch Baumaßnahmen bedingter sehr hoher Inzidenz [11]. Für den in Deutschland zwischenzeitlich ebenfalls zugelassenen Amphotericin-B-Lipidkomplex liegen zu dieser Indikation bei hämatologischen Patienten keine relevanten Daten vor. So ist zusammenfassend die systemische Prophylaxe mit der konventionellen Formulierung aufgrund der Nebenwirkungen nicht zu empfehlen, für die Lipidformulierungen ist die Datenlage unzureichend. 4

Echinocandine
Für Micafungin [15] und Caspofungin [16] liegt bisher jeweils eine Studie zur antimykotischen Prophylaxe vor, Daten zu Anidulafungin fehlen. Das in Deutschland bereits seit 2002 zugelassene Caspofungin zeigte bei Patienten mit überwiegend akuter myeloischer Leukämie (75%) eine dem hierfür ebenfalls nicht etablierten intravenösen Itraconazol vergleichbare Rate an Pilzinfektionen sowie infektionsbedingter und absoluter Mortalität. Micafungin (50 mg/tgl.) wurde im Vergleich zu intravenösem Fluconazol (400 mg/tgl.) bei Patienten nach Stammzelltransplantation eingesetzt und konnte hier die Rate der Aspergillosen erfolgreich reduzieren. Jedoch wurde fast die Hälfte der Patienten nach autologer Transplantation und somit bei niedrigem Infektionsrisiko eingeschlossen. Zudem wurden auch mögliche Infektionen für die Endpunktanalyse berücksichtigt. Placebokontrollierte Studien zu Echinocandinen liegen nicht vor.

Azole
Für Fluconazol liegen sicherlich die meisten Studien zur Prophylaxe vor. Hierbei wurden Dosierungen zwischen 50 und 400 mg/Tag eingesetzt. Bereits in einer kanadischen Studie aus dem Jahr 1999 konnte Rotstein eine Reduktion der oberflächlichen und invasiven Pilzinfektionen sowie der hierdurch bedingten Mortalität belegen [17]. Da jedoch Patienten mit unterschiedlicher Chemotherapie bei akuter Leukämie und Patienten nach autologer Stammzelltransplantation eingeschlossen wurden, ist eine direkte Empfehlung für eine der Gruppen nur eingeschränkt abzuleiten. In zwei großen doppelblinden und Plazebo-kontrollierten Studien mit 356 und 300 Patienten wurden überwiegend (48% bzw. 88%) allogen transplantierte Patienten eingeschlossen. Hier konnte eine Reduktion der Pilzinfektionen und der hierdurch resultierenden Mortalität mit einer Dosis von 400 mg erzielt werden. In letzterer Studie zeigte sich darüber hinaus eine bessere Gesamtmortalität in der langfristigen Beobachtung [18]. In der größten plazebokontrollierten Studie zur Prophylaxe bei akuter Leukämie (80% AML, 20% ALL) erfolgte die Gabe während der Aplasiephase. Hier zeigte sich nur eine Reduktion der Kolonisation und der oberflächlichen Infektionen, bei einer niedrigen Rate an invasiven Pilzinfektionen und niedriger Mortalität (insgesamt 15 bzw. 5 Patienten) [19]. Direkt vergleichende Studien erfolgten v.a. gegenüber Itraconazol, ohne dass hier ein signifikanter Unterschied belegt wurde. Eine Reihe weiterer Untersuchungen wurde im Vergleich zu topischen Substanzen, insbesondere Nystatin, aber auch im Vergleich zu Amphotericin B in konventioneller Form oder als Lipidkomplex durchgeführt, insbesondere letztere konnten keinen Vorteil belegen.
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2000 mit 16 Studien fasst die Daten zu Fluconazol gegenüber Placebo zusammen. Hier findet sich ein Vorteil von Fluconazol mit weniger invasiven Pilzinfektionen und pilzinfektionsbedingten Todesfällen. Diese Überlegenheit kann jedoch nur für eine Dosierung von 400 mg/Tag und knochenmarktransplantierte Patienten nachgewiesen werden [20].
In den neuesten Untersuchungen zeigte sich jedoch eine Unterlegenheit gegenüber Posaconazol. Fluconazol hat keinen therapeutischen Effekt gegenüber Aspergillus und anderen Schimmelpilzen und ist damit auf die Prophylaxe von Candida-Infektionen beschränkt. Inwieweit die Zunahme an non-albicans Spezies und eine vermehrte Resistenz unter Prophylaxe den Einsatz zukünftig limitieren, ist Bestandteil laufender Diskussionen. Itraconazol wurde in einer ganzen Reihe von Untersuchungen überwiegend direkt im Vergleich zu Fluconazol eingesetzt. Die meisten dieser Studien sind jedoch sehr klein und daher nicht für eine eigenständige Aussage qualifiziert. Bei Einsatz der intravenösen und oralen Formulierung fand sich 2003 eine deutliche Reduktion der nachgewiesenen Pilzinfektionen und der hierauf zurückführbaren Todesfälle, doch ist dieses Ergebnis durch unausgewogene Risikofaktoren in beiden Gruppen und eine sehr hohe Infektionsrate im Fluconazol-Arm nur eingeschränkt verwertbar [21]. In einer großen Untersuchung mit Vergleich beider Substanzen als Saft wurden ganz überwiegend Patienten mit akuter Leukämie eingeschlossen. Hier konnten nur ungewöhnlich wenige Infektionen (2% versus 1,6%) und pilzbedingte Todesfälle (1,2% versus 0,8%) für Fluconazol und Itraconazol nachgewiesen werden, ein Ergebnis, welches insbesondere für Fluconazol mit deutlich höheren Infektionsraten in anderen Studien nicht nachvollzogen werden kann [22]. Letztlich konnten daher in 2 Metaanalysen die besten Aussagen generiert werden. Während nach Vardakas ein besserer Schutz vor Pilzinfektionen unter Itraconazol ausgeglichen wird durch mehr unerwünschte Nebenwirkungen [23], betont Glasmacher [24] einen Vorteil von Itraconazol durch Reduktion der Pilzinfektionen. Zudem konnte hier Itraconazol die infektionsbedingten Todesfälle, jedoch nicht deren Gesamtrate senken. Dieser Vorteil war nur für die Lösung, jedoch nicht für die Kapsel, welche eine deutlich schlechtere Bioverfügbarkeit hat, nachweisbar [25]. Erstaunlicherweise zeigte sich der Effekt auch nur für Hefepilz-Infektionen, obwohl Itraconazol gegenüber dem älteren Azol in vitro und in vivo eine Erweiterung des Erregerspektrums auf Aspergillen darstellt und auch für die Therapie der Aspergillose zugelassen ist. Eine wesentliche Limitierung der Substanz stellen gastrointestinale Nebenwirkungen dar, weshalb ein relevanter Teil der Patienten das Medikament als Saft nicht ausreichend verträgt. Zudem ist aufgrund der schlechten Resorption insbesondere der Kapsel entweder die teurere intravenöse Gabe oder eine regelmäßige Spiegelkontrolle erforderlich. In einer Untersuchung bei allogen transplantierten Patienten zeigte sich eine Zunahme der Sterblichkeit unter Itraconazol, wenn dieses zusammen mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie appliziert wurde [26]. Daher sollte diese Kombination nun für alle neueren Azole strikt vermieden werden.
Für Voriconazol wurden Studien zur primären und sekundären Prophylaxe gerade erst beendet und Daten liegen noch nicht vor. So kann für das Medikament zu dieser Indikation bisher keine Empfehlung abgegeben werden, auch wenn es zur Therapie der Aspergillose die erste Wahl darstellt.
Für die weiteren Azole Miconazol, Clotrimazol und Ketoconazol konnte kein ausreichender Nutzen in der Prophylaxe belegt werden.
Mit zwei neuen, hochrangigen Publikationen mit deutschen Erstautoren Anfang dieses Jahres konnte Posaconazol die Datenlage zur Prophylaxe bei hämatologischen Patienten entscheidend erweitern. In der ersten, publiziert von Ullmann et al. [27], wurden Patienten nach allogener Stammzelltransplantation mit akuter (GvHD II-IV) oder schwerer chronischer Abstoßungsreaktion und intensivierter Immunsuppression eingeschlossen. Eine Prophylaxe erfolgte hier randomisiert, doppelt placeboverblindet mit Posaconazol Saft 3 x 200 mg (n=301) oder Fluconazol 1 x 400 mg Kapsel (n=299) für bis zu 112 Tage. Während dieses festen Zeitraumes zeigte sich für Posaconazol gegenüber Fluconazol ein signifikanter Unterschied in der Rate wahrscheinlicher oder nachgewiesener Aspergillosen von 2,3% gegenüber 7,0%, jedoch nicht für alle invasiven Pilzinfektionen (5,3% versus 9,0%, p=0,07). Der Unterschied wurde deutlicher, wenn nur der Behandlungszeit­raum betrachtet wurde. Hier konnte die Rate aller Pilzinfektionen (p=0,004) und die der Aspergillosen (p=0,001) gegen­über dem älteren Azol signifikant gesenkt werden. Insbesondere letzteres ist aufgrund der fehlenden Aktivität von Fluconazol gegenüber Schimmelpilzen nicht überraschend; Candida-Infektionen traten in beiden Gruppen nur sehr selten auf (1 bzw. 3 Fälle). Letztlich konnte die Anzahl der Todesfälle durch Pilzinfektion, nicht jedoch die Gesamtmortalität gesenkt werden.
In der zweiten Studie untersuchten Cornely und Kollegen [28] Posaconazol nach Induktionstherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Als Vergleich dieser offenen, randomisierten Studie wurde der jeweilige hausinterne Standard bestehend aus Fluconazol oder Itraconazol verwendet. Da jedoch nur in einer Klinik und somit nur bei 58 Patienten Itraconazol Anwendung fand, ist ein Vergleich mit dieser Substanz nur eingeschränkt möglich. Patienten konnten über mehrere Therapiezyklen in der Studie behandelt werden, wobei von insgesamt 304 Patienten mit Posaconazol und 298 Patienten mit Standard-Azol 59% für ein und 41% für zwei oder mehr Zyklen eingeschlossen wurden. Durch den Einsatz von Posaconazol konnte hier die Rate an invasiven Pilzinfektionen signifikant von 8% auf 2% reduziert werden. Im Wesentlichen zeigte sich eine Reduktion der Aspergillosen von 7 auf 1% (n=20 bzw. 2) bei sehr geringer Rate an invasiven Candida-Infektionen (jeweils ? 1%). Besonders beachtenswert ist, dass es gelang über die infektionsbedingte Mortalität hinaus auch die Gesamtmortalität durch die Prophylaxe signifikant (p=0,048) zu senken – ein Vorteil der bereits nach einem Zyklus bzw. 20 Tagen nachweisbar war und über den gesamten Beobachtungszeitraum von 100 Tagen (Gesamtmortalität 22% unter Fluconazol oder Itraconazol und 16% unter Posaconazol) erhalten blieb. In beiden Studien war die Verträglichkeit des neuen Azols nicht schlechter als bei Fluconazol. Aufgrund dieser Daten erfolgte nun erstmals eine Zulassungserweiterung spezifisch für die antimykotische Prophylaxe bei den genannten Risikogruppen.

Allgemeine Empfehlungen
Zur Infektionsprophylaxe sollte unabhängig vom Erreger grundsätzlich zunächst eine Expositionsprophylaxe geprüft und soweit möglich durchgeführt werden. Hier ist bei hämato-onkologischen Patienten mit sehr hohem Risiko eine entsprechende Raumluftfilteranlage (Hepafiltrierung) und keimreduzierte Kost zu empfehlen. Weiterhin ist eine Erfassung der Risikofaktoren zur adaptierten Therapie ebenso zu fordern wie eine Diagnostik zur frühzeitigen Therapie nachweisbarer Infektionen und eine Dokumentation zur Erkennung von relevanten lokalen epidemiologischen Problemen.
Für eine medikamentöse, primäre antimykotische Prophylaxe besteht trotz allgemein hoher Mortalität bei invasiven Pilzinfektionen und hoher Inzidenz bei spezifischen Risikofaktoren bisher nur für zwei Patientenpopulationen eine gesicherte Indikation. Diese betrifft Patienten mit akuter Leukämie, wobei in den meisten Studien nur oder ganz überwiegend myeloische Leukämien berücksichtigt wurden, und Patienten nach allogener Stammzelltransplantation. Beide Gruppen charakterisieren auch die hämatologischen Patienten mit dem höchsten Infektionsrisiko. Nachdem in älteren Untersuchungen Fluconazol durch Vermeidung von Hefepilzinfektionen und Reduktion der hierdurch bedingten Mortalität seinen Stellenwert belegt hat und auch Itraconazol berechtigte Anwendung fand, ist nun speziell für Patienten nach Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie primär Posaconazol durch die Reduktion auch der Aspergillosen und der resultierenden verbesserten Gesamtüberlebensrate zu empfehlen. Für Patienten mit lymphatischer Leukämie liegen keine spezifischen Daten vor, eine generelle Prophylaxe ist hier durch die häufig über einen längeren Zeitraum verteilte Chemotherapie und eventuelle Interaktion mit Azolen erschwert. Nach allogener Stammzelltransplantation sind verschiedene Phasen der Immunsuppression zu unterscheiden, die auch für die Infektionsgefahr unterschiedliche Bedeutung haben. Direkt nach Konditionierungstherapie mindestens bis zum Ende der Aplasie kann Fluconazol und auch das in Deutschland noch nicht zugelassene Micafungin empfohlen werden. Bei nicht erhöhtem Risiko sollte eine Fluconazolgabe evtl. bis Tag 100 erfolgen. Wenn jedoch durch starke immunsuppressive Therapie oder Abstoßungsreaktion das Risiko insbesondere der Aspergillose deutlich ansteigt, sollte nach den jüngsten Ergebnissen Posaconazol bevorzugt werden.
Für Patienten mit einer Lymphomerkrankung, mit soliden Tumoren oder bei Behandlung mit autologer Stammzelltransplantation ist nach jetziger Datenlage eine antimykotische Prophylaxe wegen des hier deutlich niedrigeren Risikos nicht generell zu empfehlen.
Auf die Datenlage für Patienten nach Transplantation solider Organe mit zum Teil ebenfalls erheblicher Inzidenz an Candidosen insbesondere nach Lebertransplantation und Aspergillosen nach Lungentransplantation konnte an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden. Ausreichende Studien für eine klare Empfehlung liegen jedoch bisher noch nicht vor. Zusätzlich müssen hier Risikofaktoren besser definiert werden, denn grundsätzlich findet sich eine stark divergierende und zum Teil nicht ausreichend evaluierte Rate an Hefe- und Schimmelpilzinfektionen. Für Patienten nach Lebertransplantation wurden erste Untersuchungen zur Prophylaxe mit Polyenen in unterschiedlicher Formulierung oder mit Fluconazol und nach Lungentransplantation mit Itraconazol, Amphotericin B Infusion oder Inhalation von Amphotericin-B-Lipidkomplex durchgeführt. Eine überlegene Strategie konnte bisher jedoch nicht belegt werden [29]. Ausreichend große, prospektive und vergleichende Studien insbesondere mit Einschluss der gut verträglichen neuen Therapieoptionen, also auch der Echinocandine, fehlen bisher und sind zu fordern. Ebenso sind Untersuchungen bei intensivpflichtigen Patienten wünschenswert.

Quelle: Literatur:
1. Messersmith, W.A., et al., Novel targets in solid tumors: MEK inhibitors. Clin Adv Hematol Oncol, 2006. 4(11): p. 831-6.
2. Fanale, M.A. and A. Younes, Monoclonal antibodies in the treatment of non-Hodgkin's lymphoma. Drugs, 2007. 67(3): p. 333-50.
3. Blaise, D., et al., Current status of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica, 2007. 92(4): p. 533-41.
4. Kroger, N., Mini-Midi-Maxi? How to harness the graft-versus-myeloma effect and target molecular remission after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia, 2007.
5. McNeil, M.M., et al., Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis, 2001. 33(5): p. 641-7.
6. Tortorano, A.M., et al., Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents, 2006. 27(5): p. 359-66.
7. Glockner, A., J.J. Vehreschild, and O.A. Cornely, Zygomycosis - current epidemiological aspects. Mycoses, 2007. 50(s1): p. 50-55.
8. Chamilos, G., et al., Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica, 2006. 91(7): p. 986-9.
9. Maertens, J.A., et al., Primary antifungal prophylaxis in leukaemia patients. European Journal of Cancer Supplements
Guidelines from the First European Conference on Infections in Leukaemia: ECIL1, 2007. 5(2): p. 43-48.
10. Cornely, O. et.al., Primary Medical Prophylaxis of Invasive Fungal Infections in Patients with Hematological Malignancies and Solid Tumors - Recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Oncology, submitted.
11. Penack, O., et al., Low-dose liposomal amphotericin B in the prevention of invasive fungal infections in patients with prolonged neutropenia: results from a randomized, single-center trial. Ann Oncol, 2006. 17(8): p. 1306-12.
12. Schwartz, S., et al., Aerosolized amphotericin B inhalations as prophylaxis of invasive aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective randomized multicenter trial. Blood, 1999. 93(11): p. 3654-61.
13. Bow, E.J., et al., Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta analysis of randomized-controlled clinical trials. Cancer, 2002. 94(12): p. 3230-46.
14. Karthaus, M., et al., Intensive intravenous amphotericin B for prophylaxis of systemic fungal infections. Results of a prospective controlled pilot study in acute leukemia patients. Chemotherapy, 2000. 46(4): p. 293-302.
15. van Burik, J.A., et al., Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis, 2004. 39(10): p. 1407-16.
16. Mattiuzzi, G.N., et al., Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis in patients with hematologic malignancies. Antimicrob Agents Chemother, 2006. 50(1): p. 143-7.
17. Rotstein, C., et al., Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic cancer patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. The Canadian Fluconazole Prophylaxis Study Group. Clin Infect Dis, 1999. 28(2): p. 331-40.
18. Slavin, M.A., et al., Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis, 1995. 171(6): p. 1545-52.
19. Winston, D.J., et al., Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Ann Intern Med, 1993. 118(7): p. 495-503.
20. Kanda, Y., et al., Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients. A meta-analysis of 16 randomized, controlled trials. Cancer, 2000. 89(7): p. 1611-25.
21. Karthaus, M., O.A. Cornely, and A.J. Ullmann, Itraconazole versus fluconazole for antifungal prophylaxis. Ann Intern Med, 2004. 140(7): p. 579-80; author reply 581-2.
22. Glasmacher, A., et al., An open-label randomized trial comparing itraconazole oral solution with fluconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with haematological malignancy and profound neutropenia. J Antimicrob Chemother, 2006. 57(2): p. 317-25.
23. Vardakas, K.Z., A. Michalopoulos, and M.E. Falagas, Fluconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies: a meta-analysis of randomised-controlled trials. Br J Haematol, 2005. 131(1): p. 22-8.
24. Glasmacher, A., et al., Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J Clin Oncol, 2003. 21(24): p. 4615-26.
25. Prentice, A.G., A. Glasmacher, and B. Djulbegovic, In meta-analysis itraconazole is superior to fluconazole for prophylaxis of systemic fungal infection in the treatment of haematological malignancy. Br J Haematol, 2006. 132(5): p. 656-8; author reply 658-9.
26. Marr, K.A., et al., Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood, 2004. 103(4): p. 1527-33.
27. Ullmann, A.J., et al., Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med, 2007. 356(4): p. 335-47.
28. Cornely, O.A., et al., Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med, 2007. 356(4): p. 348-59.
29. Ullmann, A.J. and O.A. Cornely, Antifungal prophylaxis for invasive mycoses in high risk patients. Curr Opin Infect Dis, 2006. 19(6): p. 571-6.
30. Bodey, G., et al., Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1992. 11(2): p. 99-109.


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