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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. Juli 2005 Photodynamische Therapie bei gastroenterologischen Tumoren

Guido Schachschal,Charité (CCM), Medizinische Klinik mit Schwerpunkt für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Abteilung Endoskopie, Berlin.

Die Photodynamische Therapie (PDT) stellt eine Möglichkeit dar, mittels Licht eine lokalisierte Nekrose in Tumoren zu erzeugen. Voraussetzung ist die lokale oder systemische Applikation einer das Licht absorbierenden Substanz, dem Photosensitizer, die sich idealerweise nur im Tumor anreichert und die selektive Zerstörung des Tumors ohne Schädigung des umgebenden Gewebes ermöglicht. Bereits vor gut 100 Jahren wurde von Oscar Raab, einem Studenten am pharmakologischen Institut der Universität München, die „photodynamische Wirkung“ an Pantoffeltierchen beobachtet. Der damalige Direktor Hermann von Tappeiner war wenig später am ersten Fallbericht einer photodynamischen Therapie eines Basalzellkarzinoms unter topischer Applikation von Eosin beteiligt [1]. Die gegenwärtige Ära der PDT wurde in den frühen 60er Jahren von Lipson und Baldes an der Mayo Clinic unter Verwendung einer von Samuel Schwartz hergestellten und von ihm als Hämatoporphyrinderivat (HPD) benannten Porphyrinmischung begründet [2] [3]. Die Bedeutung für die Tumortherapie wurde jedoch erst in den 70er Jahren nach einer Serie von Behandlungen von Tumorpatienten durch die Arbeitsgruppe um Dougherty erkannt [4]. Mit der Entwicklung von Laser-Fiberoptischen Systemen und ihrem endoskopischen Einsatz zunächst im Bronchialsystem [5] wurde auch der Grundstein für die Anwendung in der Gastroenterologie gelegt. In einigen Studien konnte eine gewisse Selektivität der Anreicherung von Photosensitizern in Gallengangs- und Pankreastumoren nachgewiesen werden [6][7][8][9]. Obwohl diese nicht besonders stark ausgeprägt ist, entwickelten sich bei einer guten Heilungstendenz mitbehandelten gesunden Gewebes zunehmend Anwendungen in der Behandlung gastroenterologischer Tumoren.
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Prinzip der PDT
Nach Applikation des Photosensitizers (PS) wird der Tumor mit Licht einer definierten Wellenlänge bestrahlt. Üblicherweise handelt es sich dabei um rotes oder infrarot nahes Licht, was darin begründet ist, dass Licht dieses Wellenbereichs am besten in das Gewebe eindringt. Die exakte Wahl der Wellenlänge richtet sich nach dem Absorptionsspektrum des verwendeten PS. Nach Anregung des PS durch Licht kommt es durch Elektronen- und Energietransfer einerseits zu einer direkten Reaktionen mit Substraten (z.B. Proteine, Fette) unter Bildung verschiedener reaktiver Sauerstoffspezies (Typ I) sowie andererseits zur Bildung von Singulettsauerstoff (Typ II) [10][11]. Diesem wird die wesentliche Bedeutung bei der Gewebezerstörung zugesprochen [12]. Die Typ-II-Reaktion erfolgt durch einen Energietransfer, bei dem der PS in seinen energetischen Grundzustand zurückfällt. Er kann somit ein neues Lichtquantum absorbieren und weiteren Singulettsauerstoff produzieren. Die Interaktion von Singulettsauerstoff mit dem PS führt im Verlauf der Therapie zu dessen Inaktivierung, ein Prozess der ‚Lichtbleichung (photobleaching)’ genannt wird.
Unter Beachtung ihrer klinischen Präsenz unterscheiden wir im Wesentlichen drei Gruppen von Photosensitizern. Zur ersten Gruppe sind die Hämatoporphyrinderivate (HpD®, Photosan) zu zählen. Sie bestehen aus einer Mischung von Porphyrin Mono-, Di- und Oligomeren. Da nur den Oligomeren eine photodynamische Wirkung zugeschrieben wurde, entwickelte man Verfahren zur Reinigung, die zur Herstellung von Profimer-Natrium (Photofrin II®) führte. Gegenüber der Idealvorstellung weist diese Gruppe einige Nachteile auf: die Absorption im für die Gewebepenetration günstigen roten Wellenlängenbereich ist relativ schwach und sie verursachen eine relativ lange Photosensibiliät der Haut (4 bis 6 Wochen) [13][14]. Die der zweiten Gruppe zuzuordnende d-Aminolaevulinsäure (ALA) nimmt eine Sonderstellung ein. ALA ist lediglich eine Vorstufe des potenten Photosensitizers Protoporphyrin IX (PP-IX). Durch exogene Zufuhr von ALA wird der negative Feedback bei der Hämatinsynthese, einem Prozess der in allen kernhaltigen Zellen abläuft, umgangen. Infolge der verminderten Aktivität der Ferrochelatase in malignen und prämalignen Zellen kommt es hier zu einer Akkumulation von PP-IX [15]. Dem großen Vorteil der einfachen Applikation (oral oder topisch) und der nur 1 bis 2 Tage anhaltenden Photosensibiliät der Haut steht die geringe Tumor-Gewebe Selektivität und die geringe Wirkungstiefe (max. 2 mm) entgegen. Darüber hinaus können systemische Nebenwirkungen wie Leberfunktionsstörungen, Hypotonie und Erbrechen auftreten [16]. Der dritten Gruppe gehört m-Tetrahydroxyphenylchlorin (m-THPC) an. Hierbei handelt es sich um einen sehr potenten Sensitizer, der sich durch eine hohe Ausbeute an Singulettsauerstoff auszeichnet, was eine geringere Lichtdosis erfordert und somit zu einer deutlichen Verringerung der Therapiezeit führt. Mit m-THPC werden größere Nekrosen, im Pankreas bis 9 mm, erzeugt, wobei die Photosensibilität der Haut nur 2 bis 3 Wochen anhält [17][18][19].
Neben dem direkten zytotoxischen Effekt werden auch eine Störung der Tumorperfusion und eine antitumorale Immunaktivierung als Wirkmechanismus der PDT angenommen. Der direkte zytotoxische Effekt kann sowohl zur Apoptose als auch zur Nekrose führen und ist abhängig vom Ort der intrazellulären Anreichung des PS [20]. Porfimer-Natrium reichert sich in den Mitochondrien an, was durch die PDT bedingte Zerstörung dieser zu einer Apoptose der Zelle führt. Überwiegend hydrophile PS, so auch m-THPC, induzieren hingegen eine Nekrose [21][22][23][24]. Eine weitere antitumorale Wirkung der PDT wird durch eine Beeinträchtigung der Tumorgefäßversorgung erzielt. Als wahrscheinlicher pathophysiologischer Mechanismus gilt die Freisetzung von Thromboxanen, die eine reversible Kontraktion der Endothelzellen verursacht was letztlich u.a. auch zu einer Thrombosierung führt [25][26][27][28]. In verschiedenen Studien und Tierexperimenten wurden Hinweise für eine Aktivierung des Immunsystems gefunden. So wurden u.a. erhöhte proinflammatorische Zytokine (IL-1 und IL-6, nicht jedoch TNF alpha) nach PDT nachgewiesen. Hinweise für die besondere Bedeutung der zellulären Immunität fanden sich in einem Vergleich der Ergebnisse einer PDT bei immundefizienten und normalen Mäusen. Der therapeutische Effekt war bei immundefizienten Mäusen deutlich geringer ausgeprägt [29][30][31]. Für die PDT gastroenterologischer Tumoren ist der Nachweis der postulierten Aktivierung der antitumoralen Immunreaktion noch zu erbringen.

Ösophaguskarzinom
Der Einsatz der PDT im Ösophagus konzentriert sich vor allem auf die Destruktion von auf die Mukosa limitierten Frühkarzinomen oder prämalignen Veränderungen als Alternative zur chirurgischen Resektion. Für die Karzinome am ösophago-kardialen Übergang konkurriert die PDT mit der endoskopischen Mucosaresektion (EMR) [32][33]. Unter dem Einsatz von Porfimer-Natrium wurde in einer großen Studie bei 100 Patienten in 80% ein kompletter Behandlungserfolg erzielt. Allerdings zeigten sich bei mehr als 30% der behandelten Patienten behandlungsbedürftige Stenosen [34]. Unter reduzierter Lichtdosis konnte der prozentuale Anteil von Stenosen zwar gesenkt werden, jedoch nahm auch die Effektivität ab [35]. Insgesamt steht in der Therapie hochgradiger Dysplasien der Erfolgsrate von 72-100% eine Stenoserate von 20 bis 55% gegenüber [36], somit zeigt sich Porfimer-Natrium für die PDT unter kurativer Zielstellung nur bedingt geeignet. Diesbezüglich erweist sich die hohe Mukosaspezifität von ALA als möglicher Vorteil. Es treten nach einer PDT unter Verwendung von ALA keine Stenosen auf, die praktisch fehlende Photsensibilisierung der Haut wurde bereits erwähnt. Mit dieser Methode können hochgradige Dysplasien und Frühkarzinome bis 2 mm Dicke erfolgreich behandelt werden [37]. Größere Studien fehlen bisher, was sicher auch der Tatsache geschuldet ist, dass das konkurrierende Verfahren, die EMR, prinzipiell den Vorteil einer postinterventionellen histologischen Aufarbeitung mit größerer Sicherheit hinsichtlich der erfolgreichen Ablation von Frühkarzinomen bietet und damit eine gewissen Präferenz erfährt [38].
Die PDT fortgeschrittener Ösophaguskarzinome wurde mit palliativer Zielstellung erfolgreich durchgeführt [39][40] [41]. In einer multizentrischen Studie unter Verwendung von Profimer-Natrium zeigten sich im Vergleich zur Tumorablation mit dem Nd:YAG-Laser weniger Komplikationen und eine geringere Zahl an notwendigen Interventionen bei insgesamt gleicher Überlebenszeit und gleicher 30-Tage-Mortalität [42]. Ein Vorteil der PDT gegenüber anderen palliativen Methoden ist möglicherweise in Fällen zu sehen, bei denen eine Stentimplantation schwierig ist (hochsitzende Karzinome oder Karzinome am gastroösophagealen Übergang) oder andere Palliativmaßnahmen (Nd:YAG-Laser) gegenüber der PDT eine vergleichsweise größere Zahl an Interventionen erfordert [42] [43]. Im Gegensatz zur Therapie von Frühkarzinomen ist ALA für die palliative PDT nicht geeignet, da mit der gegenwärtig applizierbaren maximalen Dosis keine ausreichende Nekrose erzielt werden kann [44].

Cholangiokarzinom
Der in der Leberpforte gelegene Gallengangstumor, nach seinem Erstbeschreiber Gerald Klatskin benannt [45], stellt gegenwärtig die vielversprechendste Indikation für eine PDT bei gastroenterologischen Tumoren dar. Therapie der I. Wahl bleibt dabei die chirurgische Resektion. Die Bedeutung der Bismuth-Klassifikation [46] ist dank verbesserter chirurgischer Techniken und nachfolgend erweiterter Resektionskriterien in ihrer Bedeutung relativiert worden. Mittlerweile hat die 5-Jahres-Überlebensrate nach rechtsseitiger Trisegmentektomie und begleitender Resektion der Pfortader 72% erreicht [47]. Für Patienten mit nicht resektablen Klatskin-Tumoren stellt sich die Situation weitaus weniger erfreulich dar. Obwohl bei den meisten Patienten erfolgreich percutan oder endoskopisch ein oder mehrere Stents in den Gallenwegen platziert werden können, bleibt das mittlere Überleben unter 6 Monaten. Für die Behandlung maligner hiliärer Gallengangsstenosen bleiben sowohl Stentart (Metall oder Plastik) als auch die Zahl der Drainagen ohne Einfluss auf das Überleben. Die mittlere Überlebenszeit betrug unabhängig von der Methode durchschnittlich 140 Tage [48][49][50]. Hauptsächliche Todesursache ist der auch nach erfolgreicher Stenteinlage auf Subsegmentebene fortschreitende Gallengangsverschluss mit konsekutiver biliärer Sepsis. Die intraduktale Kontrolle der Tumorerkrankung stellt somit ein Schlüsselproblem dar.
Mittels quantitativer Fluoreszensmikroskopie wurde für Gallengangskarzinome eine relativ selektive Anreicherung von Porfimer-Natrium im Tumor nachgewiesen, der Tumor-Gewebe-Quotient betrug 24 Stunden nach Applikation 1,7 (SD ± 0,7), nach 48 Stunden 2,3 (SD ± 1,2). Über den Zeitraum von 48 Stunden hinaus fällt die Ratio wieder, so dass das 48-Stunden-Intervall nach Applikation als der optimale Zeitpunkt einer PDT im Gallengang gilt [6]. 1991 wurde von McCaughan et al. über die erste Anwendung einer PDT bei einer Patientin mit einem Gallengangskarzinom berichtet [51]. In zunächst unkontrollierten Studien unter Verwendung von Photofrin® erwies sich die PDT als nebenwirkungsarmes Verfahren mit medianen Überlebenszeiten von 439 Tagen [52] bzw. 330 Tagen [53]. Dabei zeigte sich auch eine Verbesserung des Karnofsky-Index sowie eine erfolgreiche Senkung des Bilirubins nach der PDT [52]. Die für 4 bis 6 Wochen anhaltende Photosensibilisierung der Haut blieb unter konsequenter Umsetzung der Schutzmaßnahmen ohne klinische Relevanz. Weitere Studien an kleinen Patientenkollektiven verweisen auf eine begleitende Cholangitis in 25% der Fälle [54][55]. Neben einer vorbestehenden Cholangitis können intrahepatische Stenosen, ineffektive Drainagen nach PDT und die PDT-Prozedur selbst als Ursache benannt werden. Die effektive Drainage mit mindestens 8,5 Fr. Stents vor der PDT sowie die konsequente Revision ineffektiver Stents nach der PDT sind wichtige Faktoren der Cholangitis Prävention.

Unter Leitung von Frau Ortner (jetzt Lausanne) wurde von uns in Zusammenarbeit mit der Universität Leipzig eine prospektive, randomisierte Studie zur PDT vs. Stentimplantationen bei Gallengangskarzinomen durchgeführt. 39 Patienten mit Klatskin-Tumoren Bismuth II - IV wurden randomisiert. Dabei wurde eine Gruppe mit zwei 10 Fr. Stents versorgt, die andere Gruppe wurde zusätzlich zur Stentimplantation mit einer PDT mit Photofrin® behandelt. Patienten, bei denen eine Stentimplantation nicht möglich war, wurden ausgeschlossen. Die mittlere Überlebenszeit in der PDT+Stent-Gruppe betrug 493 Tage, in der Nur-Stent-Gruppe 98 Tage, die Verlängerung der Überlebenszeit war hochsignifikant. Weitere 31 Patienten mit Cholangiokarzinomen Bismuth III/IV, die aufgrund fehlender Einwilligung zur Studienteilnahme (7) oder von bestehenden Ausschlusskriterien (24) nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten, wurden mit einer PDT behandelt. Das mediane Überleben dieser Gruppe betrug 426 Tage. In dieser Gruppe waren auch 9 Patienten, die wegen eines Karnofsky-index >30% von der randomisierten Studie auszuschließen waren. Wegen des dramatischen Überlebensunterschieds wurde die Studie von der Ethikkommission vorzeitig abgebrochen [56].
Bisher gibt es nur wenige Daten über die Verwendung alternativer Photosensitizer. ALA erwies sich für die Anwendung beim Klatskin-Tumor als wenig geeignet. Obwohl eine oberflächliche Nekrose erzeugt wurde, konnte keine effektive Beseitigung der Gallengangsobstruktion beobachtet werden [57]. In einer kleinen Patientengruppe (8) konnte unter Verwendung von Photosan, ein mittleres Überleben von 119 Tagen beobachtet werden.
Die Ursache für das von den Untersuchungen mit Photofrin® deutlich abweichende Ergebnis könnte in der nicht identischen Zusammensetzung der beiden Hämatoporphyrinderivate liegen. Für den Einsatz mit m-THPC liegen bisher keine publizierten Daten vor. Im Wesentlichen kann die Anwendung als sicher gelten, insbesondere die Tumorocclusion von Metallstents wurde erfolgreich behandelt. Es zeigte sich allerdings, dass aufgrund der größeren Wirkungstiefe bei der Behandlung von Tumoren mit Gefäßinfiltration Blutungen als mögliche Komplikation nicht ausgeschlossen werden können [58]. Auf der Basis der erfolgreichen Anwendung der PDT unter palliativer Zielstellung wurden sowohl adjuvante als auch neoadjuvante Behandlungskonzepte in Phase-I-Studien getestet. Ausgehend von der Vorstellung, die Heilungsrate nach Resektion eines Klatskin-Tumors zu steigern, wurde eine präoperative PDT mit Photofrin durchgeführt. 23 Tage nach der Therapie erfolgte die Resektion, es traten keine unmittelbaren oder späteren Komplikationen auf [59]. Hier, wie in einer weiteren Studie der selben Arbeitsgruppe an 7 Patienten erwies sich die Eindringtiefe der photodynamischen Wirkung als Limitation. Eine komplette Tumornekrose wurde in einer Tiefe bis 4 mm nachgewiesen, allerdings zeigten sich in den äußeren Wandschichten (5 bis 8 mm) noch Tumorzellnester [59,60]. Mit der adjuvanten photodynamischen Therapie wird die Zielstellung verfolgt, Tumorzellnester zu zerstören, die im Rahmen der Operation verblieben sind (R1-Resektion), bzw. das Überleben nach R2-Resektionen zu verlängern. In einer ersten Studie bei 5 Patienten wurde die Sicherheit des Verfahrens nachgewiesen [61]. In Anbetracht der hervorragenden Ergebnisse auch nach R1-Resektionen [47] scheint eine adjuvante PDT nach R2-Resektion den größten Nutzen zu versprechen. Welches Konzept letztlich erfolgreich ist, wird sich erst im Ergebnis randomisierter Studien zeigen.

Duktales Adenokarzinom des Pankreas
Die Therapie des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas ist nach wie vor unbefriedigend. Nicht mehr als 10% der betroffenen Patienten können einer chirurgischen Therapie zugeführt werden. Während bei Patienten nach erfolgreicher Resektion ein 5-Jahresüberleben von 5 bis 20% beobachtet wurde, ist die Prognose für Patienten mit inoperablen Tumoren ungleich schlechter. Hier beträgt das 1-Jahresüberleben weniger als 10%. Auch wenn Gemcitabin als gegenwärtig wohl am besten wirksames Medikament für die Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas zugelassen ist, bleibt der Gewinn an Lebenszeit für die Patienten gering. Da bis heute mit keiner Chemotherapie ein überzeugender Überlebensvorteil erzielt werden konnte, besteht eine intensive Suche nach nebenwirkungsarmen Therapiealternativen.
Der Eignung der PDT für die Therapie des inoperablen Pankreaskarzinoms stand die Sorge über mögliche Verletzungen vitaler Strukturen in der Umgebung des Pankreas entgegen. Neben Blutungskomplikationen wurde auch das theoretische Risiko einer Pankreatitis und das Entstehen von Pankreasfisteln gesehen. Eine große Zahl tierexperimenteller Studien, hauptsächlich am Hamster, begründete einen möglichen Einsatz am Menschen [62][63][64][65][66][67][68]. In diesen Studien zeigte sich das Duodenum als vulnerabelste Struktur. Bei einigen Tieren wurden Perforationen und später Stenosen gesehen. In der Beurteilung dieses Problems muss allerdings die sehr dünne Wand des Hamsterduodenums berücksichtigt werden. Abgesehen von den Duodenalperforationen traten keine schweren Komplikationen auf, insbesondere keine Blutungen. In einer randomisierten Studie an Hamstern mit implantierten Pankreaskarzinomen konnte gezeigt werden, dass die mit einer PDT behandelte Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe ein verlängertes Überleben aufwies [66].
Im Ergebnis der experimentellen Studien initiierte die Arbeitsgruppe um Stephen G. Bown aus London eine erste Patientenstudie mit dem Ziel, Machbarkeit, Sicherheit und Effizienz einer PDT beim Pankreaskarzinom nachzuweisen [69]. Als Photosensitizer wurde m-THPC verwendet, da hiermit in den experimentellen Studien die größten Nekrosen erzielt wurden. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass m-THPC die geringsten Lichtdosen benötigt und damit die Behandlungszeiten am kürzesten sind. Die Therapie wurde bei 16 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskopftumoren durchgeführt. Bei einem Tumordurchmesser von 2,5 bis 6,0 cm wurden in den Tumor 2 bis 6 19G Nadeln in einem Abstand von 15 mm tief im Tumor platziert. Für die Lagekontrolle wurden sowohl Ultraschall als auch die Computertomographie verwendet. Durch die Nadeln wurden optische Fasern mit 400 µm Durchmesser in den Tumor geführt. Nach Applikation von jeweils 20J Licht der Wellenlänge 652 nm unter Verwendung eines Strahlteilers wurden Nadeln und Fasern um 1 cm zurückgezogen, so dass nach gegebenenfalls weiterer Wiederholung der Prozedur der gesamte Tumor mit Licht bestrahlt wurde. Im Ergebnis zeigte sich eine mittlere Tumornekrose von 36 cm3 (9-60 cm3) bei einem Ausgangstumorvolumen von 3 bis 63 cm3 (Median 27 cm3), was die Effektivität der Therapie belegt. Es trat keine Therapie-assoziierte Mortalität auf. Allerdings wurden neben zwei hämodynamisch wirksamen Blutungen bei Patienten mit Tumorinfiltration der Gastroduodenalarterie zwei Duodenalstenosen beobachtet, die mit einem enteralen Stent behandelt werden mussten. Das mittlere Überleben lag bei 12,5 Monaten, 9 der 16 Patienten überlebten 1 Jahr, nach 2 Jahren waren noch 2 Patienten am Leben. Die Studie konnte somit zeigen, dass das Debulking bei Pankreaskarzinomen durch PDT technisch durchführbar und weitestgehend sicher ist. Der lebensverlängernde Effekt, der im Ergebnis der Daten vermutet werden kann, muss in einer randomisierten Studie nachgewiesen werden. Die genannten Nebenwirkungen machen allerdings eine weitere Optimierung des Verfahrens erforderlich.

Zusammenfassung
Insbesondere in der Therapie von hiliären Gallengangskarzinomen entwickelt sich die photodynamische Therapie zum festen Bestandteil palliativer Therapiekonzepte. Die Verbesserung der Faserqualität, die Einführung eines Monitorings der Lichtapplikation während der Therapie und die Verwendung verbesserter Photosensitizer einerseits sowie die Kombination mit anderen Therapieverfahren, z.B. einer Chemotherapie, andererseits, lassen weitere Verbesserungen erwarten. Beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom lässt die PDT Behandlungsoptionen zu, wo andere palliative Maßnahmen nur unter z.T. erheblicher Einschränkung der Lebensqualität durchgeführt werden können (Stents bei hochsitzenden Ösophaguskarzinomen). Des weiteren ermöglicht die PDT eine weitere Palliation auch nach Stenteinlage bei einwachsenden Tumoren.
Die PDT hat sich in verschiedenen Anwendungen als sicheres und erfolgreiches Verfahren erwiesen, wobei weitere kontrollierte Studien die Basis für einen breiteren klinischen Einsatz zu bilden haben.

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