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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. April 2014 Pemetrexed: Effektiv auch bei älteren Patienten

Fortgeschrittenes, nicht-plattenepitheliales NSCLC

Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-plattenepithelialem NSCLC (nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) können den Ergebnissen der PARAMOUNT-Studie zufolge länger überleben, wenn sie nach einer erfolgreichen Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin kontinuierlich mit Pemetrexed weiterbehandelt werden. Wie eine Subgruppenanalyse dieser Phase-III-Studie zeigt, gilt dies auch für Patienten, die bereits älter als 70 Jahre sind.

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Im Jahr 2010 erkrankten in Deutschland 477.300 Menschen neu an Krebs, rund 7.500 mehr als im Jahr 2008 (1). Für das Jahr 2014 erwarten das Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert-Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister einen Anstieg auf mehr als eine halbe Million Neuerkrankungen (2, 3). Als Hauptgrund dafür gilt die Veränderung der Altersstruktur in der Bevölkerung, die aus der Zunahme des Anteils älterer Menschen an der Gesamtpopulation resultiert.

Fast alle Krebsarten treten bei älteren Menschen sehr viel häufiger auf als bei Jüngeren. Aufgrund der demografischen Entwicklung muss daher in Zukunft mit weiter steigenden Erkrankungszahlen gerechnet werden. Dies trifft auch auf das Bronchialkarzinom zu, das bei Männern zweit- und bei Frauen dritthäufigste Tumorlokalisation unter allen Krebsneuerkrankungen ist (1). Bei beiden Geschlechtern nimmt die Erkrankungsrate für diesen Karzinomtyp mit dem Lebensalter zu, das mittlere Erkrankungsalter liegt sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei 69 Jahren (1, 3). Vor diesem Hintergrund wird deutlich, dass es unbedingt erforderlich ist, die Therapiekonzepte für alte und hochbetagte Lungenkrebspatienten zu überdenken, da ein hohes Lebensalter allein kein Grund für einen Therapieverzicht sein darf (5). Weil Lungentumore bei der Erstdiagnose oft bereits weit fortgeschritten und nicht mehr resektabel sind, haben medikamentöse Therapien, mit denen eine Verlängerung der Überlebenszeit sowie eine Verzögerung der Krankheitsprogression erreicht werden sollen, einen hohen Stellenwert.

Therapieziel Lebensverlängerung

Letzteres gilt auch für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), an dem mit etwa 80% der überwiegende Teil der Bronchialkarzinom-Patienten erkrankt (6). Um den mit der Erstlinientherapie erreichten Behandlungserfolg so lange wie möglich aufrecht zu erhalten, wird beim NSCLC seit einiger Zeit das Konzept der Erhaltungstherapie verfolgt. PARAMOUNT war die erste Studie, die die Strategie einer kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht hat, also die Fortführung der Therapie mit einer effektiven Komponente, die bereits in den Chemotherapiezyklen der primären Kombination enthalten war (7, 8). In der multizentrischen Phase-III-Studie wurde Pemetrexed (Alimta®) für die Konsolidierungstherapie gewählt. Der Multi-Target-Enzym-Inhibitor hatte sich zuvor bereits in Kombination mit Cisplatin in der Erstlinientherapie bei NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nichtplattenepithelkarzinom der Lunge (Stadium IIIB/IV) im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin als effektiv und vergleichsweise gut verträglich erwiesen (9). Dies belegen die Ergebnisse der bis dahin größten randomisierten Phase-III-Studie mit 1.725 Patienten, die vergleichend mit Pemetrexed und Cisplatin oder mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden. Patienten mit fortgeschrittenem, nicht plattenepithelialen NSCLC (Adeno- und großzelliges Karzinom) erreichten mit Pemetrexed/Cisplatin einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin, der bei Patienten mit Adenokarzinomen am deutlichsten ausfiel (12,6 vs. 10,9 Monate; Hazard Ratio 0,84).

In die PARAMOUNT-Studie waren insgesamt 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) nicht-plattenepithelialen NSCLC (Adeno- und großzelliges Karzinom) aufgenommen worden (7). Sie erhielten zunächst eine Induktionstherapie, bestehend aus vier Zyklen Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin. Studienteilnehmer, die unter dieser Therapie eine Tumorregression oder eine Krankheitsstabilisierung erreichten, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit Pemetrexed in gleicher Dosierung (500 mg/m2 Körperoberfläche an Tag 1, alle drei Wochen; n=359) oder mit Placebo (n=180) weiterbehandelt, jeweils zusammen mit bestmöglicher supportiver Therapie.

Möglichkeit der verlängerten Tumorkontrolle

Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population. Es betrug ab Beginn der Induktionstherapie in der Pemetrexed-Gruppe im Median 6,9 Monate und im Placebo-Arm 5,6 Monate; der Unterschied war signifikant (Hazard Ratio 0,59; 95%-Konfidenzintervall 0,47-0,74; p<0,0001) (7). Darüber hinaus konnte für die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed auch ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden: Die durchgehend mit Pemetrexed behandelten Patienten erreichten ein medianes Gesamtüberleben von 16,9 Monaten (ab Beginn der Induktion) im Vergleich zu 14,0 Monaten bei Gabe von Placebo (Abb. 1) (8). Das entspricht einer Risikoreduktion um 22% (Hazard Ratio 0,78; p=0,0191) zugunsten der Behandlung mit Pemetrexed.

 

Abb. 1: PARAMOUNT-Studie: Gesamtüberleben ab dem Beginn der Erstlinien-Induktionstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-plattenepithelialen NSCLC (modifiziert nach: (8)).
 

PARAMOUNT war damit die erste prospektive Studie, die einen signifikanten Überlebensvorteil für eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit einer Monosubstanz nachweisen konnte. Die konsequente Weiterführung der bereits in der Induktion verwendeten Substanz Pemetrexed als aktive Therapiekomponente bietet die Möglichkeit, eine initial erfolgreiche Behandlung unter Verzicht auf Therapiepausen weiterführen zu können, wodurch der in der Erstlinientherapie erreichte Erfolg weiter ausgeschöpft wird.

Auch Patienten über 70 Jahren profitieren

Wie eine Subgruppenanalyse der PARAMOUNT-Studie belegt, können auch NSCLC-Patienten, die bereits älter als 70 Jahre sind, den Vorteil der verlängerten Tumorkontrolle erfahren, der durch die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Pemetrexed entsteht (10). Dafür wurden in der Studie die Daten der Patienten, die 70 Jahre und älter waren, mit denen von Patienten unter 70 Jahren verglichen (≥ 70: n=92; < 70: n=447). Das mediane Alter der Patienten betrug 73 Jahre (≥ 70) respektive 60 Jahre (< 70). Unter der fortgesetzten Therapie mit Pemetrexed erreichten Patienten über 70 Jahre ein medianes Gesamtüberleben von 13,7 Monaten (95%-Konfidenzintervall 10,4-19,4) gegenüber 12,1 Monaten unter Placebo (95%-Konfidenzintervall 8,4-16,9). Das mediane Gesamtüberleben von Patienten < 70 Jahre betrug im Arm des Multi-Target-Enzym-Inhibitors 13,9 Monate (95%-Konfidenzintervall 12,5-16,1) und im Placebo-Arm 10,8 Monate (95%-Konfidenzintervall 9,5-12,9). Nach einem und zwei Jahren lebten von den Patienten ≥ 70 Jahre im Pemetrexed-Arm noch 60% bzw. 34% der Studienteilnehmer und 52% bzw. 28% im Placebo-Arm. Das 1- und 2-Jahres-Überleben der < 70-Jährigen erreichten 58% und 31% unter Pemetrexed und 43% bzw. 19% unter Placebo. Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wurde vergleichsweise gut vertragen, in den beiden untersuchten Altersgruppen konnten keine signifikanten Unterschiede in den Toxizitätsprofilen beobachtet werden.
 

Abb. 2: Adenokarzinomzellen der Lunge (© Lilly Onkologie).
 

Leitlinienempfehlungen der ESMO

Die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie stützen das Konzept der kontinuierlichen Weiterbehandlung mit einer der effektiven Substanzen der Induktionstherapie (7, 8). Somit könnte die Induktions- und Konsolidierungstherapie mit dem Multi-Target-Enzym-Inhibitor Pemetrexed ein Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, nicht-plattenepithelialen NSCLC werden. Die European Society of Medical Oncology (ESMO) hat den Studienergebnissen bereits Rechnung getragen, indem sie die kontinuierliche Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Pemetrexed nach einer Induktion mit Pemetrexed/Cisplatin für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und nicht-plattenepithelialer Histologie in ihrer Leitlinie mit IB bewertet (11).

df

 

Literaturhinweise:
(1) www.rki.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2013/krebs_in_deutschland_2013.pdf?__blob=publicationFile
(2) www.krebsdaten.de
(3) www.gekid.de
(4) www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/Krebspraevalenz.pdf?__blob=publicationFile
(5) Goeckenjan G et al. Pneumologie 2010; 64 (Suppl2):e1-e164.
(6) www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/bb10/BB10.pdf
(7) Paz-Ares L et al. Lancet Oncol 2012; 13:47-55.
(8) Paz-Ares L et al. J Clin Oncol 2013; 31:2895-2902.
(9) Scagliotti G et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.
(10) Gridelli C et al. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): Abstract 8086.
(11) Peters S et al. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl7): vii56-64.


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg


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