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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2005 Pegyliertes liposomales Anthrazyklin – Risiko der Kardiotoxizität ist wesentlich geringer

Im Rahmen einer Chemotherapie verwendete Substanzen können kardiotoxische Effekte hervorrufen. Insbesondere die Anthrazykline, welche als Standardsubstanzen z.B. beim Mammakarzinom gelten, bergen ein erhebliches kardiales Risiko. Wie sich die Kardiotoxizität äußert und mit welchen therapeutischen Optionen sie umgangen werden kann, erläutert der Kardiologe PD Dr. Thomas Suter vom Inselspital in Bern im Gespräch.
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Wie wird die Kardiotoxizität der Anthrazykline vermittelt?

Anthrazykline induzieren einen oxidativen Stress in der Zelle und dadurch steigt im Myokard die intrazelluläre Kalziumkonzentration an. Kommt es dabei zum Überschreiten einer kumulativen Schwellendosis, so wird der vorzeitige Zelltod in Form von Apoptose oder Nekrose ausgelöst. Das spezielle Problem beim Herz ist, dass es keine Möglichkeit gibt, abgestorbene Zellen zu ersetzen. Dann schreitet die Zellzerstörung immer weiter fort und die kardiale Schädigung wird immer stärker. Dies sind dieselben Vorgänge, die nach einem Herzinfarkt wirken. Ist der oxidative Stress nicht so hoch, dann sterben die Zellen nicht und es kommt nur zu einer vorübergehenden kontraktilen Beeinträchtigung. Es sollte also unbedingt versucht werden, den oxidativen Stress beim Einsatz von Chemotherapeutika so gering wie möglich zu gestalten.
Neben der kumulativen Dosis der Anthrazykline sind das Vorliegen kardialer Vorerkrankungen, insbesondere einer Ischämie und das Alter des Patienten die wichtigsten weiteren Risikofaktoren. Auch ein Bluthochdruck sowie eine Mediastinalbestrahlung erhöhen das Risiko. Schließlich scheinen Frauen bezüglich anthrazyklin-induzierter Kardiomyopathie sensibler zu sein als Männer.

Bei einer älteren Patientin mit einer koronaren Vorerkrankung würde sich demzufolge eine Anthrazyklin-Therapie verbieten?

Es ist auf jeden Fall ein höheres Risiko für die Patientin, welches mit einer Anthrazyklinbehandlung eingegangen wird. Swain et al. vom NCI haben dies explizit untersucht und zeigen können, dass beim Vergleich von über und unter 65-jährigen Patientinnen und gleicher kumulativer Anthrazyklin-Dosis, das Risiko für die älteren Patientinnen teilweise sogar um das Zwei- bis Dreifache erhöht ist. Bei älteren Patientinnen ist die Wahrscheinlichkeit sehr viel höher, dass ein erhöhter oxidativer Stress im Herz bereits vor der Behandlung vorliegt. Dazu kommt noch der Fakt, dass die Abwehrmechanismen des Herzens nicht mehr so gut funktionieren wie bei jüngeren Patienten.

Wie kann eine Kardiotoxizität frühzeitig erkannt werden?

Das Beste ist natürlich von Anfang an auf Prävention zu achten, da therapeutische Optionen nur begrenzt zur Verfügung stehen. Hierfür ist eine gute Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung wichtig. Bei Risikopatienten kann eine Beurteilung der kardialen Funktion mittels Echokardiografie oder nuklearmedizinischer Untersuchung indiziert sein. Zur Verlaufskontrolle sollte ebenfalls die sorgfältige klinische Nachkontrolle bei den meisten Patienten ausreichen. Besteht ein Verdacht auf eine Chemotherapie-assoziierte Kardiotoxizität ist eine Beurteilung der LVEF wichtig. Fällt diese unter den Normalwert oder im Vergleich zu Vorwerten um über 20% ab, muss der Nutzen und die Risiken einer weiteren Chemotherapie sorgfältig evaluiert werden.

Inwieweit kann Trastuzumab als Kombinationspartner der Anthrazykline die Toxizität erhöhen?

Momentan vorliegende Daten zeigen, dass die Kombination Trastuzumab und konventionelles Anthrazyklin sehr ungünstig für das Herz ist. Der gleichzeitige Einsatz beider Substanzen sollte daher nicht erfolgen. Umgangen werden kann dieses Problem, indem pegyliertes liposomales Doxorubicin appliziert wird.

Wodurch ist die fehlende Kardiotoxizität des pegylierten liposomalen Doxorubicins (Caelyx) bedingt?

Wahrscheinlich kommt es kaum zu einer kardialen Ablagerung dieser Substanz; sie geht also quasi durch das Herz hindurch. Bekanntermaßen können die Anthrazykline nur Schaden anrichten, wenn sie in die Herzzelle eindringen. Durch die Pegylierung gelangt dieses umgewandelte Doxorubicin überhaupt nicht in die Herzzelle und kann demzufolge auch nicht zur Steigerung des oxidativen Stress beitragen.

Sollte demzufolge pegyliertes liposomales Doxorubicin zur Vermeidung der Kardiotoxizität eingesetzt werden?

Dies ist die klinische Konsequenz, die insbesondere für kardial vorbelastete und solche Patienten zutrifft, die mit anderen potentiell kardiotoxischen Krebsmedikamenten behandelt werden sollen. Die Daten von O´Brien belegen deutlich, dass diese Form des Anthrazyklins im Vergleich zu konventionellen Anthrazyklin das Risiko einer kardialen Nebenwirkung wesentlich reduziert. Mit dem pegylierten liposomalen Doxorubicin kann der gute Effekt des Anthrazyklins auf den Tumor ohne das Risiko einer Kardiotoxizität erzielt werden. Der Risk-Benefit-Ratio ist also zu Gunsten des Benefits und nicht des Risikos verschoben.

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