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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Dezember 2010 Pazopanib beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom: Update auf dem ESMO 2010 bestätigt die Wirksamkeit und Verträglichkeit

Mittlerweile stehen sechs Substanzen für die zielgerichtete Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung. Für die vor der Ära der zielgerichteten Therapien als wenig beeinflussbar geltende Erkrankung konnte damit ein deutlicher Behandlungsfortschritt in Richtung längeres progressionsfreies Überleben erzielt werden. Die Vielzahl der Therapieoptionen hat für Patienten einen besonders hohen Nutzen, wenn eine optimale sequenzielle Therapie, abgestimmt auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten, erfolgt. Speziell in dieser palliativen Situation sollte von der Erstlinientherapie an neben der Wirksamkeit auch auf die Verträglichkeit geachtet werden. In diesem Zusammenhang bereichert der orale Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Pazopanib (Votrient®), der ein überzeugendes Nutzen-Risiko-Profil unter Beweis gestellt hat, die Therapielandschaft seit Juni 2010.
Das Nierenzellkarzinom ist der zweithäufigste urologische Tumor – mit weltweit zunehmender Inzidenz [1]. Derzeit werden europaweit jedes Jahr fast 190.000 neue Fälle diag-nostiziert [2]. „Da rund 30% der Patienten schon bei Diag-nosestellung Metastasen aufweisen und weitere 30% trotz erfolgreicher Operation ein Rezidiv erleiden, ist es dringend notwendig, innovative Therapieansätze für diese Erkrankung [3] zu entwickeln“, betonte Professor Cora Sternberg, Rom, Italien, gleich zu Beginn des Symposiums. Ebenso unbefriedigend ist ein 5-Jahres-Überleben von unter 25% im Stadium IV der Erkrankung. Dies wird sich in Zukunft ändern, meinte die Onkologin, denn mittlerweile stehen sechs verschiedene, innovative Substanzen, einschließlich jetzt auch Pazopanib, zur Therapie zur Verfügung. Allerdings ist nicht allein die Effektivität ausschlaggebend, die Therapien müssten bei palliativem Therapieziel auch so gestaltet sein, dass sie für die Patienten annehmbar sind.

Bekannt ist, dass in den Zulassungsstudien der TKIs verschiedene Nebenwirkungen wie Mukositis, Fatigue und Hand-Fuß-Syndrom in von der jeweiligen Substanz abhängigen Ausprägung auftreten. Bereits moderate Mukositis und Fatigue können die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussen und zu Therapieabbrüchen führen [4]. Das derzeitige Nebenwirkungsmanagement der oben genannten und für den Patienten unangenehmen Nebenwirkungen beschränkt sich laut Sternberg zumeist auf Dosisreduktionen und -modifikationen sowie Therapiepausen. Allerdings ist diese Vorgehensweise durchaus auch kritisch zu bewerten, da es kaum Daten zur Auswirkung auf die Effektivität gibt [5]. Therapiepausen wirken zudem dem antiangiogenen Wirkprinzip entgegen, welches eine kontinuierliche Therapie benötigt. Daher sollte der Fokus bei gleicher Effektivität zukünftig stärker auf gute Verträglichkeit sowie ein optimiertes Nebenwirkungsmanagement ausgelegt sein. „Unsere Therapien sind nur dann erfolgreich, wenn wir die Patienten bei guter Lebensqualität lang behandeln können“, so Sternberg weiter.

Pazopanib: TKI der zweiten Generation überzeugt durch Wirksamkeit

Im Rahmen der Zulassungsstudie zeigte Pazopanib bei hoher Effektivität und überwiegend guter Verträglichkeit ein positives Nutzen-Risiko-Profil für den Patienten. Bei Pazopanib handelt es sich um einen Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor zur kontinuierlichen, einmal täglichen Einnahme in Tablettenform, der vor allem am Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR 1, 2 und 3), am Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR α und β) und an c-kit angreift. Dadurch werden wesentliche Wachstumsmechanismen des Tumors blockiert [6]. Sternberg verwies auf die gute Datenlage zu dieser Substanz: „Mittlerweile liegen vier vollständig rekrutierte Studien zu Pazopanib vor“ (Abb. 1).

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Abb. 1: Pazopanib – Klinisches Studienprogramm beim Nierenzellkarzinom.

Als Studienleiterin betreute sie die Zulassungsstudie, in deren Rahmen 435 Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder mit Pazopanib (800 mg/Tag oral; n=290) oder Placebo (n=145) behandelt wurden [7]. Patienten unter Placebo konnten bei Tumorprogression im Rahmen einer offenen Studie zu Pazopanib wechseln (Crossover). Die Hälfte der eingeschlossenen Patienten war mit Zytokinen vorbehandelt worden, die andere Hälfte hatte keine Therapie vorher erhalten.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, einen Unterschied beim progressionsfreien Überleben: Für die mit Pazopanib behandelten Patienten wurde eine signifikante Verlängerung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) im Vergleich zu Placebo beobachtet, unabhängig davon, ob bereits eine Vorbehandlung mit Zytokinen durchgeführt wurde oder nicht. In der Auswertung der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS 9,2 Monate unter Pazopanib im Vergleich zu 4,2 Monaten unter Placebo (p < 0,001). Wurden nur die Daten von nicht-vorbehandelten Patienten ausgewertet, konnte ein medianes PFS von 11,1 Monaten für Pazopanib (2,8 Monate für Placebo, p < 0,0001) belegt werden. Bei mit Zytokinen vorbehandelten Patienten ergab sich ein medianes PFS von 7,4 Monaten unter Pazopanib (4,2 Monate für Placebo, p < 0,001) (Abb. 2). Der signifikante Vorteil für Pazopanib betraf alle Subgruppen: So zeigten sowohl ältere als auch jüngere Patienten, Frauen wie Männer, Patienten mit einem Leistungsstatus PS 0 oder PS 1 sowie mit einem entweder günstigen oder einem mittleren mRCC-Risiko-Score ein signifikant verlängertes PFS (Abb. 3).

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Abb. 2: PFS der Subgruppen in der Zulassungsstudie VEG105192

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Abb. 3: Vorteil für Pazopanib hinsichtlich PFS war in allen Subgruppen ausgeprägt

Finale Daten zum Gesamtüberleben

Zudem wurden die finalen Daten zum Gesamtüberleben dieser internationalen Phase-III-Studie vorgestellt [8]. Im Gesamtüberleben war kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zu sehen (22,9 Monate vs. 20,5 Monate; p=0,224). Dieses Ergebnis entsprach den Erwartungen, da auf Grund des häufigen und zum Teil sehr frühen Crossovers keine Signifikanz in diesem sekundären Endpunkt entstehen konnte. Immerhin 66% der Placebo-Patienten erhielten nach Progress eine aktive Therapie, 54% davon wechselten in die Pazopanib-Gruppe, wobei bei einigen Patienten der Wechsel bereits nach 6 Wochen stattfand. Auf Grund dieses Crossovers wurde eine zusätzliche korrigierende, dies bereinigende statistische Analyse durchgeführt. So deutet die IPCW-Analyse (Inverse Probability of Censoring Weighted) eine 50%ige Reduktion des Sterberisikos unter Pazopanib im Vergleich zu Placebo an (HR 0,504, p=0,002).

Ein Vergleich dieser Daten mit anderen Studien ist laut der Experten schwierig, da letztlich neben dem Patientenkollektiv, der Zeitpunkt des Crossovers sowie die Auswahl der Folgetherapie eine entscheidende Rolle spielen. So nahmen an der Pazopanib-Studie z.B. weniger Patienten mit einem guten Leistungsstatus (PS 0=42%) als z.B. in der Sunitinib-Zulassungsstudie (PS 0=62%) teil. Auch der Zeitpunkt des Crossovers sowie die Verfügbarkeit und Auswahl der Folgetherapien erwiesen sich als unterschiedlich. Sternberg verwies nochmals darauf, dass auf Grund der vielen verfügbaren Folgetherapien beim mRCC das PFS der für Studien relevante Endpunkt ist. „Zudem erreichen wir Überlebenszeiten, die vor der Ära der zielgerichteten Therapien nicht zu erleben waren. Dort betrugen die Überlebenszeiten bei metastasierten Patienten oft nicht mehr als 6 Monate.“

Pazopanib: Überwiegend gute Verträglichkeit bestätigt sich

Durch die finale Analyse liegen jetzt 30% mehr kumulative Sicherheitsdaten vor. Sternberg betonte, dass sich die überwiegend gute Verträglichkeit im Vergleich zu den Interimsdaten bestätigte. Es wurden keinerlei zusätzliche, unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet, zudem waren die Inzidenzen fast identisch mit denen der über ein Jahr früher stattgefundenen Interimsanalyse. Unerwünschte Ereignisse unter Pazopanib waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt. Am häufigsten traten Durchfälle, Blutdrucksteigerungen, farbliche Veränderungen der Haare, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen auf. Die häufigste Laborwertabweichung vom Schweregrad 3 oder 4 war eine meist asymptomatische Erhöhung der Leberwerte, die innerhalb der ersten 4 Monate der Behandlung auftraten und in der Regel reversibel waren. Ausgewählte Klasseneffekte, typisch für antiangiogenetisch wirkende Tyrosinkinase-Hemmer, wie Schilddrüsenunterfunktion, Proteinurie, Hand-Fuß-Syndrom, myokardiale Dysfunktion und Mukositis bzw. Stomatitis traten unter Pazopanib insgesamt bei jeweils weniger als 10% der Patienten auf, vom Schweregrad 3 oder 4 bei weniger als 1% der Patienten (Abb. 4).

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Abb. 4: Ausgewählte Klasseneffekte in der Pazopanib-Gruppe im Vergleich zu Placebo.

Empfehlung in den Leitlinien

Eine zusätzliche, in der Studie durchgeführte Bewertung der Lebensqualität der Patienten unter der Therapie, demonstrierte, dass trotz Pazopanib-Behandlung die Lebensqualität der Patienten erhalten blieb. Dies betraf jeden Zeitpunkt der Studie. Sternberg schlussfolgerte auf Grund der Sicherheitsdaten: „Mit Pazopanib in der Erstlinie können wir den Patienten nicht nur eine wirksame, sondern auch eine insgesamt meist gut verträgliche Therapie anbieten.“ Damit sei für die Patienten ein guter Einstieg in die Sequenztherapie beim mRCC möglich. Dies ist vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass fast 40% der Patienten den Schritt von der First-Line- zur Second-Line-Therapie nicht vollziehen, außerordentlich wichtig. Eine von Beginn an effektive und verträgliche Therapie kann möglicherweise die Compliance und Adhärenz der Patienten stärken. Sowohl die aktuelle NCCN-Leitlinie der amerikanischen Fachgesellschaft, die Leitlinie der Europäischen Urologen (EAU) als auch die Leitlinie der ESMO [9] haben Pazopanib als First- und Second-Line-Substanz in ihre aktuelle Version 2010 aufgenommen (Abb. 5).

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Abb. 5: Aktueller Behandlungsalgorithmus 2010 für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom.

TKI-Klasseneffekt: Erhöhung der Leberwerte

Auf eine unerwünschte Wirkung der TKIs ging Professor John Wagstaff, Swansea, Großbritannien, in der Diskussion gezielt ein: die Leberenzymwerterhöhung (ALT oder AST). „Dies ist ein genereller Klasseneffekt der TKIs, der meist reversibel beziehungsweise durch ein geeignetes Therapiemanagement gut beherrschbar ist“. Zwei Effekte würden bei diesem Klasseneffekt eine Rolle spielen: Einerseits werden die TKIs meist über die Leber verstoffwechselt, andererseits gibt es bei der fortgeschrittenen Erkrankung häufig schon Lebermetastasen. Schwere Hepatotoxizitäten sind nach Worten des englischen Onkologen ausgesprochen selten. Die FDA hat eine umfangreiche Datenbasis zur Erfassung dieser unerwünschten Wirkung angelegt [10]. In der Zulassungsstudie mit Pazopanib zeigte sich, dass es nur bei 18% der Patienten zu einem Anstieg auf über das Dreifache der Norm (3x ULN) kam. Bei den Patienten, für die adäquate Follow-up Daten vorliegen (87%) erwies sich die unerwünschte Wirkung zudem als reversibel [7]. Wagstaff betonte abschließend zu dieser Diskussion: „Es ist eine Nebenwirkung, die Beachtung, aber keine Überbewertung erfahren sollte und der mit einem routinemäßigen Monitoring der Trans-aminasen und des Bilirubins gut begegnet werden kann.“

Wirksamkeit von TKI´s in der Sequenz

Bei jeglichem Tumormanagement sind Resistenzentwicklungen gefürchtet, erklärte Professor Joaquim Bellmunt, Barcelona, Spanien. Die Resistenz gegen die VEGFR-Blockade bildet sich typischerweise beim Nierenzellkarzinom innerhalb von 6 Monaten bis zu einem Jahr aus. Da aber das Ziel ist, den Patienten so lange wie möglich unter Behandlung zu halten, sollte die Therapie dieser Tumorerkrankung laut Bellmut so ausgerichtet sein, dass möglichst Resistenzen überwunden werden. „Es gibt eine steigende Evidenz dafür, dass es kaum zur Resistenz kommt, wenn die zielgerichteten Substanzen in der Sequenz genutzt werden“, sagte der spanische Experte und verwies in diesem Zusammenhang auf verschiedene retrospektive Analysen [11]. Da es offensichtlich keine kompletten Kreuzresistenzen zwischen den TKIs gibt, lassen sich diese gut in sequentiellen Schemata einsetzen. Eine Phase II-Studie wies ebenso auf die Wirksamkeit von Pazopanib in der Sequenz hin. [12].

Weitere Untersuchungen zur optimalen Sequenzstrategie werden gerade durchgeführt. „Darunter befinden sich allein 7 Studien, in denen Pazopanib in verschiedenen Sequenzen überprüft wird“, so Bellmut weiter.

Verträglichkeit ist ebenso entscheidend für den Therapie-Erfolg

Wie wichtig es ist, die richtige Substanz für den richtigen Patienten auszuwählen erläuterte Professor Stéphane Oudard, Paris, Frankreich. „Um dem Patienten eine Behandlung zukommen zu lassen, die dieser gut mittragen kann, muss die individuelle Gesamtsituation des Patienten betrachtet werden und auch Nebenwirkungsprofile in den Fokus gerückt werden.“ Die Effektivität der verschiedenen Erstlinien-Therapien mag nicht unterschiedlich sein, aber sie unterscheiden sich im Bezug auf Kontraindikationen und im Nebenwirkungsspektrum. Welchen Einfluss dies haben kann, stellte er an einem Fallbeispiel vor. Der 50 Jahre alte, sportliche, professionelle Musiker wies ein klarzelliges, metastasiertes (Lunge) Nierenzellkarzinom auf, welches in eine gute prognostische Gruppe eingeordnet werden konnte. Die Erstbehandlung mit Sunitinib bewirkte zwar eine Krankheitsstabilisierung, jedoch entwickelte der Patient ein Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom und eine ebenso starke Asthenie. Dadurch bedingt, musste erst eine Therapieunterbrechung und danach eine Dosisreduktion in Kauf genommen werden. Die Krankheit entwickelt sich weiter. „Wesentlich kritischer sind aber die Einschränkungen in seiner Lebensqualität zu sehen: Sport und Musik konnte er bedingt durch die Nebenwirkungen nicht mehr ausüben.“ Das bedeutet, dass eine Therapieentscheidung im Sinne des Patienten zwar primär wirkungsgesteuert, aber unter Berücksichtigung der Lebensqualität erfolgen sollte.

Pazopanib in das Therapiemanagement beim mRCC integrieren

„Dieser Patient wäre ein typischer Patient für Pazopanib gewesen.“ Diese Auffassung vertrat Wagstaff auf Grund eigener Patienten, die unter Pazopanib weniger stark Lebensqualität mindernde Nebenwirkungen erlitten. „Die Inzidenz von Mukositis/Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom, Asthenie oder Fatigue ist meiner Erfahrung nach erfreulich gering.“ Die Patienten tragen so aktiver ihr Behandlungsmanagement mit. Diese praktischen Beobachtungen stimmen mit den Studienergebnissen überein. Dort zeigten sich wenig klassentypische TKI-Effekte. Dies könnte am unterschiedlichen Rezeptorverhalten der TKIs liegen, denn unterschiedliche Aktivitäten an den Targets können wiederum in unterschiedlichen Effektivitäts- und Toxizitätsprofilen resultieren (Abb. 6). Deutlich lässt sich dies insbesondere am Beispiel der FLT3-Kinase erläutern. Diese Kinase ist aktiv an der Regulierung und Differenzierung der hämatopoetischen Progenitorzellen beteiligt. Eine starke Hemmung kann eine Myelosuppression zur Folge haben, die sekundär eventuell mit erhöhter Fatigue einhergeht und damit zu einer verminderten Lebensqualität führen kann. Die Affinität von Pazopanib zu dieser wichtigen Kinase ist z.B. in in-vitro-Untersuchungen rund 350-mal niedriger als für Sunitinib. Diese, auf in-vitro-Daten basierende Theorie spiegelt sich in der klinischen Praxis wider: die durch Pazopanib ausgelöste Hämatotoxizität liegt laut Fachinformation bezogen auf alle Grade für Leukopenie bei 14%, Neutropenie 17% und Thrombozytopenie 25%. Fatigue war mit 24% (alle Grade) gering ausgeprägt.

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Abb. 6: Pazopanib hat ein anderes Rezeptorprofil als Sunitinib

Fazit: Pazopanib bereichert entscheidend die Therapie des mRCC

Auf die Frage, wie eine ideale zielgerichtete Therapie aussehen sollte, antwortet Wagstaff mit folgenden Forderungen: „Hohe Wirksamkeit bei ausgeprägter Spezifität, dazu eine optimale Pharmakokinetik – mit möglichst nur einmal täglicher Dosierung. Eine kontinuierliche Verabreichung sowie eine orale Gabe runden die Eigenschaften ab. Eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit trägt entscheidend dazu bei, die Adhärenz der Patienten zu erhalten.“

Die Datenbasis zu Pazopanib verbreitert sich kontinuierlich. So hat die direkte Vergleichsstudie COMPARZ (COMParing the efficacy, sAfety and toleRability of paZopanib vs sunitinib in first line advanced and/or metastatic renal cell carcinoma), die bei nicht-vorbehandelten Patienten den direkten Vergleich beider Substanzen Pazopanib und Sunitinib untersucht, mittlerweile fertig rekrutiert. Weitere Studien laufen zur Patientenpräferenz und in der Adjuvanz. „Letztendlich“, so fasst Sternberg zusammen, „ist Pazopanib im gesamten Armamentarium der Therapie-Optionen beim mRCC eine deutliche Bereicherung, die dem Therapieziel Rechnung trägt, den Patienten so lange wie möglich im Zusammenspiel verschiedener Substanzen von sequentiellen Behandlungen profitieren zu lassen.“
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1. GLOBOCAN 2002; Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide 2002 estimates. Available at: http://www-dep.iarc.fr/ (Last accessed September 2010)
2. Ferlay J, et al. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. European Journal of Cancer 2010;46:765-781
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Kidney Cancer. V.2.2010
4. Porta C, Szczylik C. Cancer Treat Rev 2009; 35: 297-307
5. Hutson TE et al. Oncologist 2008; 13: 1084-1096
6. Sonpavde G. Curr Oncol Rep. 2007; 9(2):115-9
7. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-1068.
8. Sternberg C. et al. ESMO 2010, LBA22
9. Escudier B et al. Ann Oncol 2010; 21: 137-39
10. FDA-Datenbank zur Hepatotoxizität bei TKI. Available at: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees
MeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM186338.pdf (Last accessed February 2010).
11. Vickers MM, et al. Urology. 2010;76(2):430-434
12. Hainsworth et al. Ann Oncol 2010; (Suppl): Abstract 910P


Satellitensymposium im Rahmen des ESMO „The new TKI: How do you integrate pazopanib into the treatment paradigm of mRCC“, Mailand, 11.10.2010

Mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, München

Quelle:


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