Sonntag, 25. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Myelofibrose
Myelofibrose
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2010 Patienten profitieren von früher und kontinuierlicher Therapie mit Lenalidomid

Interview mit Priv.-Doz. Dr. med. Christian Straka

Eine zentrale Frage, die im Zusammenhang mit Lenalidomid häufig gestellt wird, ist die nach der optimalen Dauer der Therapie. Harousseau et al. [1] konnten in diesem Zusammenhang zeigen, dass im Verlauf einer Lenalidomid-Therapie die Qualität des Ansprechens zunimmt: Etwa die Hälfte der erreichten sehr guten Remissionen (CR/VGPR) gehen aus einer vorangehenden partiellen Remission hervor. Ferner erreichen Patienten unter Lenalidomid auch noch im späteren Therapieverlauf (jenseits von 12 verabreichten Zyklen) sehr gute Remissionen (CR/VGPR). Für eine kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid – bis zur Krankheitsprogression – spricht eine Analyse, basierend auf den aktualisierten gepoolten Daten der beiden Phase-III-Studien MM-009 und MM-010, in denen die länger mit Lenalidomid behandelten Patienten einen Überlebensvorteil hatten [2]. Den Stellenwert einer kontinuierlichen Therapie bis zur Krankheitsprogression mit dieser immunmodulierenden Substanz unterstützen jetzt auch die Ergebnisse aktueller, auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2009 vorgestellter Studien.
Dass der möglichst frühzeitige Einsatz der immunmodulatorischen Substanz Lenalidomid (Revlimid®) bei Patienten mit multiplem Myelom zu besseren Ergebnissen führt, konnte bereits die Studie von Stadtmauer et al. [3] zeigen. So werden durch den Einsatz von Lenalidomid /Dexamethason bereits im 1. Rezidiv, verglichen mit späteren Therapielinien, die Ansprechraten deutlich verbessert und sowohl Zeit bis zur Progression als auch Gesamtüberleben signifikant verlängert.

Mit der Dauer der Lenalidomid-Therapie nimmt die Rate an sehr guten Remissionen (CR/VGPR) zu
Welche Bedeutung das Erreichen einer CR/VGPR für das Überleben der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom (rrMM) hat, zeigt die Studie von Harousseau et al. [1]. In dieser wurden die Daten der Patienten, die in den Studien MM-009 und MM-010 auf Lenalidomid/Dexamenthason angesprochen hatten, hinsichtlich des zeitlichen Auftretens von CR/VGPR im Vergleich zu PR analysiert und der Einfluss der Ansprechqualität auf Überleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP) untersucht: Patienten mit CR/VGPR unter Lenalidomid lebten signifikant länger progressionsfrei als Patienten, die nur eine partielle Remission erreichten (TTP: not reached vs. 48,1 Wochen; p<0,001).

Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Untersuchung war die Beobachtung, dass CR/VGPR zu einem hohen Anteil aus vorangehenden partiellen Remissionen (PR) hervorgehen und dass unter Lenalidomid sehr gute Remissionen auch noch sehr spät im Therapieverlauf erreicht werden können.

Eine auf dem EHA 2009 vorgestellte Analyse der aktualisierten gepoolten Daten der Studien MM-009 und MM-010 – bei Patienten, die unter Lenalidomid mindestens eine partielle Remission erreicht haben (n = 212) – unterstreicht den therapeutischen Wert einer kontinuierlichen Lenalidomid-Therapie bis zur Progression [2]: Patienten, bei denen auch nach Erreichen ihrer Best Response (PR oder besser) die Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason fortgesetzt wurde (n=174)*, zeigten ein deutlich längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten (n=38), deren Therapie nach Erreichen einer partiellen oder kompletten Remission wegen Nebenwirkungen, Widerrufung der Einverständniserklärung oder anderen Gründen abgebrochen wurde. Das Gesamtüberleben betrug bei den kürzer behandelten Patienten im Median 34,95 Monate, bei den kontinuierlich bis zur Progression behandelten Patienten 50,9 Monate (p=0,594).

In einer zusätzlichen unabhängigen multivariaten Analyse dieser Studie konnte außerdem gezeigt werden, dass eine längere Behandlung mit Lenalidomid ein unabhängiger, signifikant positiver Prognosefaktor für ein verlängertes Überleben ist.
Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch Daten, die kürzlich beim Kongress der American Society of Hematology (ASH 2009, New Orleans) vorgestellt wurden. So konnten beispielsweise Yeboah et al. [4] zeigen, dass Patienten mit rrMM, die mindestens 12 Zyklen Lenalidomid erhielten, im Vergleich zu kürzer therapierten Patienten ein signifikant längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben aufwiesen. Es gab keinen statistischen Unterschied in der Rate toxizitätsbedingter Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche zwischen den beiden Gruppen. Eine Studie von Dimopoulos et al. [5] gibt ebenfalls Hinweise, dass Patienten profitieren, die 12 Monate Lenalidomid in voller Dosierung (25 mg) erhalten.

Am eindrucksvollsten belegt werden die therapeutischen Vorteile einer kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid durch eine ebenfalls auf dem ASH 2009 vorgestellte geplante Interimsanalyse der Phase-III-Studie MM-015. In dieser doppelblinden Studie von Palumbo et al. [6] wurden 459 Patienten in drei Studienarme randomisiert. Sie erhielten entweder 9 Zyklen MP gefolgt von Placebo (n=154), 9 Zyklen MPR gefolgt von Placebo (n=153) oder 9 Zyklen MPR gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 10 mg Lenalidomid (d 1-21) (MPR-R; n=152), jeweils bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten. Es wurden zunächst MPR-R vs. MP bezüglich des primären Endpunktes PFS (progressionsfreies Überleben) miteinander verglichen. Ein zweiter Vergleich untersuchte ebenfalls im Hinblick auf das PFS den Stellenwert einer kontinuierlichen Therapie mit MPR-R im Vergleich zu MPR ohne eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,4 Monaten (erste Zwischenanalyse) lebten die Patienten, die das MPR-R-Regime erhalten hatten, signifikant länger progressionsfrei als Patienten im MP-Arm (PFS noch nicht erreicht vs. 13 Monate, p<0,001). Auch im Vergleich zum MPR-Placebo-Arm erwies sich das MPR-R-Regime als signifikant überlegen. So zeigte eine sog. „Landmark-Analyse“, in der die Wirksamkeit von MPR-R im Vergleich zu MPR-Placebo nach Zyklus 9 untersucht wurde, dass die Weiterführung der Lenalidomid-Gabe (in der Erhaltungstherapie) nach Zyklus 9 eine 75%-ige Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zu einer auf 9 Zyklen begrenzten Gabe erzielt.

Die kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid in MPR-R ist gut verträglich: Die hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen im MPR-R-Arm waren mit denen im MP-Arm vergleichbar und lagen unter 5% (Grad 3/4 Nebenwirkungen). In keinem der beiden Arme trat eine periphere Neuropathie auf. Palumbo et al. schließen aus den Ergebnissen dieser Studie, dass Melphalan/Prednison/Lenalidomid mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R) als ein neuer Standard für ältere Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom erwogen werden kann.

Literatur
1. Harousseau, J L et al.: Relapsed/refractory multiple myeloma patients treated with lenalidomide/dexamethasone who achieve a complete or very good partial response have longer time to progression compared with patients achieving a partial response. American Society of Hematology 2007, Poster #3598
2. San Miguel, J et al.: Longer duration of treatment and maintenance of best response with lenalidomide dexamethasone increases overall survival (OS) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). European Hematology Association 2009, Abstract #0949
3. Stadtmauer, E et al.: Lenalidomide in combination with dexamethasone at first relapse in comparison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol 2009, 82: 426-432
4. Yeboah, E et al.: Prolonged use of lenalidomide (і12 Cycles) for multiple myeloma (MM) is frequently affected by dose-limiting thrombocytopenia but is associated with improved quality of response and survival. American Society of Hematology 2009, Abstract #1866
5. Dimopoulos, MA et al.: Full dose of lenalidomide for 12 months followed by a lower maintenance dose improves progression-free survival in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. American Society of Hematology 2009, Abstract #2847
6. Palumbo, A et al.: A Phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma. American Society of Hematology 2009, Abstract #0613


Interview mit Priv.-Doz. Dr. med. Christian Straka,Chefarzt der Abteilung Hämatologie und Onkologie,Argirov Klinik Starnberger See

0
Priv.-Doz. Dr. med. Christian Straka


Herr Dr. Straka, welche Bedeutung haben die aktuellen ASH Ergebnisse mit Lenalidomid – und hier insbesondere die präliminären Daten der MM-015 Studie – für die klinische Praxis?

Lenalidomid hat mit diesen Studienergebnissen einen Schritt nach vorne getan. MPT und VMP sind mittlerweile Standardtherapien für Patienten geworden, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Lenalidomid hat nun in Kombination mit MP gezeigt, dass es die dritte Standardtherapie für diese Patienten werden kann. Die Ergebnisse sind noch vorläufig, es gibt auch noch keine Zulassung. Man muss die Nachbeobachtungszeiten abwarten und ein spezielles Augenmerk darauf richten, inwieweit es notwendig ist, Lenalidomid nach Beendigung der MPR-Therapie kontinuierlich weiter zu geben.

Wird sich die kontinuierliche Therapie bis zur Progression als Prinzip für eine möglichst langandauernde Kontrolle der Erkrankung durchsetzen?

In retrospektiven Analysen großer Studien hat sich gezeigt, dass eine fortgesetzte Therapie effektiver ist. Sicher müssen prospektive Studienergebnisse weiter abgewartet werden. Lenalidomid wäre für eine kontinuierliche Therapie besonders gut geeignet, da eine gute, langfristige Verträglichkeit besteht. Man kann die Therapie gut an die auftretenden Nebenwirkungen anpassen und das Thromboserisiko ist insgesamt gering, wenn (vor allem in der Anfangsphase) eine Antikoagulation durchgeführt wird.

Welche Eigenschaften von Lenalidomid sind Ihrer Meinung nach für die signifikante Überlegenheit der kontinuierlichen Therapie versus einer Therapie mit beschränkter Zyklenzahl verantwortlich?
Die Ergebnisse legen nahe, dass bei längerer Gabe kein Wirkverlust eintritt. In verschiedenen Studien konnten durch die kontinuierliche Gabe die Remissionen weiter verbessert werden. Außerdem war die langfristige Gabe gut verträglich.

Haben andere MM-Medikamente diese Eigenschaften ebenfalls und können sie – vor dem Hintergrund ihrer jeweiligen Nebenwirkungsprofile – im Rahmen einer kontinuierlichen Therapie bis zur Progression eingesetzt werden?
Andere MM-Medikamente haben diese günstigen Eigenschaften nicht oder nur begrenzt, so dass man sie nicht so langfristig einsetzen kann. Melphalan in konventioneller Dosierung besitzt eine hohe kumulative Stammzelltoxizität, so dass die Gabe begrenzt werden muss. Unter Bortezomib kann es zu Polyneuropathien kommen, deshalb ist eine langfristige Gabe problematisch. Thalidomid führt auch zur Polyneuropathie, außerdem sind Müdigkeit und Obstipation häufig limitierend.

Was sind aus Ihrer Sicht die Hauptgründe dafür, dass Lenalidomid aktuell häufig nicht kontinuierlich bis zur Krankheitsprogression eingesetzt, sondern dass die Therapie vorzeitig abgebrochen wird?
Der Hauptgrund ist meiner Meinung nach, dass bei den behandelnden Ärzten bis dato erst eine begrenzte Erfahrung mit der kontinuierlichen Gabe von Lenalidomid bis zur Krankheitsprogression besteht; dies v.a. deshalb, weil die kontinuierliche Gabe anderer Medikamente, die beim MM eingesetzt werden, nicht die Regel ist. Es ist zu erwarten, dass die gute Machbarkeit einer kontinuierlichen Gabe von Lenalidomid – ggf. unterstützt durch ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement – den behandelnden Ärzten stärker bewusst wird.

Quelle:


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Patienten profitieren von früher und kontinuierlicher Therapie mit Lenalidomid "

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab