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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. Dezember 2013 Pankreaskarzinom: SPARC als Prognose-Prädiktor

AIO Herbstkongress 2013

"Das matrizelluläre Protein SPARC* wird weniger im Tumor als vielmehr peritumoral (1) überexprimiert und geht mit einer schlechteren Prognose beim Pankreaskarzinom einher. Gleichzeitig korreliert das Vorhandensein von SPARC mit der Effektivität von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (2), auch wenn der zugrundeliegende Mechanismus noch nicht eindeutig geklärt ist", sagte Prof. Thomas Seufferlein, Ulm.

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"SPARC ist ein hochkomplexes Protein, das zahlreiche Wechselwirkungen mit Wachstumsfaktoren und Oberflächenrezeptoren eingeht und bei zellulärem Stress ebenso hochreguliert wird wie bei der Wundheilung nach Gewebeverletzung", sagte Seufferlein. Wird das Protein im Mausmodell ausgeschaltet, erleiden die Mäuse vermehrt Myokardinfarkte und weisen eine erhöhte Fetteinlagerung sowie gestörte Kollagensynthese auf. "Im Pankreas findet sich physiologisch nur wenig SPARC. Im Pankreaskarzinom liegt eine hohe SPARC-Expression vor, doch diese ist noch höher in den peritumoralen Fibroblasten, was beides mit einem kurzen Disease-free Survival und ungünstiger Prognose einhergeht."

Krebs-assoziierte Fibroblasten aktiviert

Für resektable Pankreaskarzinome sind die Daten der Studie von Infante et al. (3) von Patienten mit resektablem pankreatischen Adenokarzinom relevant, in der gezeigt werden konnte, dass die Prognose mit der peritumoralen SPARC-Expression korreliert. Vermutlich sei die SPARC-Expression ein Hinweis auf aktivierte CAFs ("Cancer-associated fibroblasts"), so Seufferlein. In der CONKO-001-Studie zeigte sich, dass nach R0- oder R1-Resektion und Gemcitabin-Therapie die SPARC-Expression im peritumoralen Stroma und im Zytoplasma von Tumorzellen von prognostischer Bedeutung ist (4).

Die signifikante Abnahme Krebs-assoziierter Fibroblasten war mittels Endosonographie besser zu sehen als unter der Radiochemotherapie-üblichen Bildgebung, was bei resektablen Pankreas-Karzinomen in weiteren Studien untersucht werden sollte. "Die Tumorsteifigkeit nimmt deutlich ab bei Tumoren, die auf nab-Paclitaxel ansprechen" (5).

"Der Wirkmechanismus von nab-Paclitaxel (6) funktioniert über verstärkte Permeation und Retention (EPR-Effekt), genauer gesagt als Transzytose durch Endothelzellen via Caveolin und den GP60-Rezeptor über Makropinozytose. Außerdem bindet nab-Paclitaxel hochaffin Albumin und verbleibt so länger im Gewebe. Es scheint außerdem bei kombinierter Gabe mit Gemcitabin dafür zu sorgen, dass Gemcitabin im Tumor akkumuliert. Interessant ist, dass nab-Paclitaxel auch ohne SPARC-Expression wirkt und nur beim Menschen Stroma-depletierende Eigenschaften hat, nicht jedoch im Mausmodell" (7), schloss Seufferlein.

Daten der MPACT-Studie


"Die von Hoff-Studie der Phase I/II 2011 hat für die Kombination Gemcitabin plus nab-Paclitaxel ein medianes Überleben von 12,2 Monaten gezeigt, was wir auch für die Phase-III-Studie so erwartet haben" (8), sagte Helmut Oettle, Friedrichshafen. In die Phase-III-Studie MPACT wurden 861 Patienten randomisiert und erhielten entweder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (n=431) oder Gemcitabin allein. Das mediane Gesamtüberleben war 8,5 Monate im Gemcitabin-/nab-Paclitaxel-Arm vs. 6,7 Monate unter Gemcitabin (HR 0,72; 95% CI, 0,62 - 0,83; p<0,001). Nach 1 Jahr lebten im Kombinationsarm noch 35%, in der Gemcitabin-Gruppe nur 22%, nach 2 Jahren lagen die Raten bei 9% vs. 4%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate vs. 3,7 Monate im Monotherapie-Arm (p<0,001). Die Ansprechrate war signifikant besser im Kombinationsarm mit 23% vs. nur 7% unter Gemcitabin allein (p<0,001).

In der nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Gruppe hatten mehr Patienten ein > 20%iges und > 90%iges Absinken des Tumormarkers CA19-9 als in der Gemcitabin-Gruppe (> 90%: 31% vs. 14%, p<0,0001). Der CA19-9-Wert nach Woche 8 war prädiktiv für das Gesamtüberleben: die Patienten mit abgesunkenem Tumormarker CA19-9 in der nab-Paclitaxel-Gemcitabin-Gruppe überlebten im Median 13,4 Monate vs. 9,3 Monate unter Gemcitabin-Therapie (9). Allerdings, so Oettle, traten in der Studie im Kombinationsarm mehr Neutropenien (38% vs. 27%) sowie mehr Neuropathien (17% vs. 1%, im Kombinationsarm besserten sich die Neuropathien nach 29 Tagen von Grad 3 auf Grad 1) und Fatigue  auf (17% vs. 7%). Febrile Neutropenien entwickelten 3% im Kombinationsarm vs. 1% unter Gemcitabin mono.

"nab-Paclitaxel plus Gemcitabin verbessert signifikant OS, PFS und Ansprechrate - allerdings mit höheren Raten von Neuropathien und Myelosuppression. Man muss jedoch dazu sagen, dass Gemcitabin ein sehr moderates Medikament mit einem sehr niedrigen Toxizitätsprofil ist, während man bei Taxanen immer mit der Nebenwirkung Neuropathie rechnen muss", sagte Oettle. Bei dem Vergleich von nab-Paclitaxel + Gemcitabin mit FOLFIRINOX zeigt sich, dass die Kombination ähnlich gute Ergebnisse bei wesentlich weniger Toxizität erreicht. "Bei älteren Patienten > 80 Jahre und einem Karnofsky-Index (KPS) < 70, die bislang BSC/Gemcitabin mono erhalten, wird man nab-Paclitaxel+Gemcitabin eher weniger in Erwägung ziehen. Auf jeden Fall aber ist die Kombination für die fitten (KPS 70-90) und super-fitten (KPS > 90) Patienten, die bisher Gemcitabin/Erlotinib bzw. FOLFIRINOX bekommen, eine zum Teil deutlich verträglichere Therapiealternative", sagte Oettle.

ab


Celgene-Satellitensymposium "Nanomedizin in der Onkologie - neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom", im Rahmen des 10. AIO-Herbstkongresses, Berlin, 15.11.2013

*Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine

Literaturhinweise:
(1) Mantoni CS et al. Cancer Biol Ther. 2008 Nov;7(11):1806-15.
(2) von Hoff D et al. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4548-54. doi: 10.1200/JCO.2011.36.5742. Epub 2011 Oct 3.
(3) Infante JR et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 20;25(3):319-25.
(4) ASCO 2013, #4016, Sinn M et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4016.
(5) Alvarez R et al. British Journal of Cancer 109, 926-933 (20 August 2013), doi:10.1038/bjc.2013.415.
(6) Yardley DA et al. J Control Release. 2013 Sep 28;170(3):365-72. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.05.041.
(7) Neesse A et al. Gut. 2013 Sep 25. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305559
(8) von Hoff D et al. N Engl J Med 2013; 369:1691-1703 doi: 10.1056/NEJMoa1304369.
(9) Chiorean E et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4058).


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