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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Februar 2018
Seite 2/4

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Fachinformation

 
Pathogenese des Pankreaskarzinoms
 
Die durch diese Fehlaktivierung von Enzymen induzierte chronische Entzündungsreaktion wird als einer der Auslösemechanismen für die Karzinogenese im Pankreas gesehen, im Sinne eines „injury and repair“-Prozesses, der zu einem erhöhten Zell-Turnover und damit zu einem erhöhten Risiko führt, potenzielle Tumor-relevante Mutationen zu akkumulieren, bzw. können durch reaktive Sauerstoffradikale, die im Rahmen des Entzündungsprozesses entstehen, DNA-Schädigungen ausgelöst werden. So ist das Risiko für Patienten mit einer hereditären Pankreatitis auf Basis der oben genannten Genveränderungen um das 50-60-Fache erhöht.
 
Auch in der Pathogenese des sporadischen Pankreaskarzinoms ist dieses Konzept mittlerweile anerkannt. In der aktuellen Literatur werden zudem molekulare Konzepte zur Ursprungszelle des duktalen Adenokarzinoms entwickelt. Das exokrine Pankreas besteht aus 2 verschiedenen Zellgruppen, den Azinuszellen, deren Entwicklung von PTF1a und MIST gesteuert wird, und den Gangepithelien mit Expression von SOX9. Im Rahmen eines chronischen Entzündungsprozesses kann es zur Transdifferenzierung von Azinuszellen in metaplastisches Gangepithel kommen, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer KRAS-Mutation durch ein geändertes Genexpressionsprofil. Azinuszellen haben hierbei eine größere Tendenz zur Dysplasie-Entwicklung nach KRAS-Mutation. Dies erfolgt in einem SOX9-abhängigen Prozess (7-9). Interessant ist, dass auch der chronische Entzündungsprozess die Transformation von Zellen mit einer KRAS-Mutation fördert, wobei eine Autophagie-Inhibition einen weiteren Einflussfaktor darstellt (10).
 
 
Pankreatische intraepitheliale Neoplasie und Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms
 
Im weiteren Verlauf können aus diesen metaplastischen Gangstrukturen sog. pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) entstehen, in denen durch klonale Expansion weitere genetische Veränderungen akkumulieren, die sich phänotypisch manifestieren und dann auch histomorphologisch nachweisen lassen. Als erste Veränderung, entsprechend einer PanIN 1-Läsion, zeigen sich große muzinös-imponierende zylindrische Epithelzellen, die meist bereits eine KRAS-Mutation als erste nachweisbare Driver-Mutation aufweisen und sich deutlich von der flachen kubischen Zellauskleidung normaler Pankreasgänge unterscheiden (Abb. 1A). Im weiteren Verlauf der Karzinogenese kommt es zur Entwicklung von nukleären und zytologischen Atypien und einer Zunahme der Polymorphie sowie zur Entwicklung luminaler papillärer Projektionen durch die vermehrte Proliferation (Abb. 1B-D).
 
Abb. 1A-D: Charakteristische Histologie der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie mit Zunahme der Atypien im Rahmen der Progression von PanIN 1 zu 3. Abb. 1E: Invasives, mäßig differenziertes duktales Adenokarzinom des Pankreas. Vergrößerung 200-fach.
Charakteristische Histologie

 
 
Diese Veränderungen sind nur histologisch nachweisbar, während 2 andere, auch makroskopisch detektierbare Läsionen ebenfalls in der aktuellen Literatur den Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms zugeordnet werden. So zeigen intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) ebenfalls ein Risiko der Malignitätsentwicklung, bzw. weisen eine sogenannte Adenom-Karzinom-Sequenz auf, wie auch muzinös-zystische Neoplasien (MCN). IPMN sind primär in den Pankreasgängen wachsende Läsionen, die durch ein charakteristisches papilläres Wachstumsmuster mit unterschiedlich ausgeprägter Muzinbildung eine Lumendilatation der Gänge auslösen. MCN haben keinen Bezug zum Pankreasgangsystem und treten überwiegend nur bei Frauen auf und haben ein charakteristisches Stroma, das dem des Ovars gleicht. Beide Läsionen zeigen in bis zu einem Drittel ein invasives Karzinom mit einem etwas anderen Mutationsspektrum im Vergleich zu Pankreaskarzinomen, die auf dem Boden einer PanIN entstanden sind. So weisen IPMN-assoziierte Karzinome teilweise eine typische muzinöse Differenzierung auf, die mit einer deutlich besseren Prognose assoziiert ist. Charakteristische Mutationen, die in IPMN nachweisbar sind, betreffen seltener KRAS, jedoch häufiger GNAS und RNF43, das auch in MCN mutiert vorliegen kann.
 
Festzuhalten bleibt jedoch, dass nicht das Auftreten einer initiierenden Mutation oder auch einer PanIN-Läsion den Karzinogenese-Prozess unumstößlich in Gang setzt. So konnten bei bis zu 33% der im Rahmen von Autopsie-Studien untersuchten Pankreata PanIN-Läsionen ohne assoziiertes Karzinom nachgewiesen werden (11).
 
Gemein ist den sporadischen duktalen Adenokarzinomen eine ausgeprägte chromosomale Instabilität, die zu einer sehr heterogenen genetischen Ausstattung führt mit einem breiten Spektrum an Mutationsmustern, wie Amplifikationen, Genverlusten und chromosomalen Rearrangements. Möglicherweise liegt hier eine mögliche Ursache der Therapieresistenz dieser Tumoren.
 
 
Schlüsselmutation des Pankreaskarzinoms
 
Aktuelle Studien zeigten 50-80 Genveränderungen pro Fall, die eine sehr hohe interindividuelle Varianz aufweisen (12). Es sind jedoch 4 relevante Schlüsselmutationen bekannt, die die sog. Driver-Mutationen des Pankreaskarzinoms ausmachen und in variabler Kombination bei den meisten dieser Tumoren gemeinsam mit einer Vielzahl von für die Tumorprogression zunächst nicht relevanten Passenger-Mutationen auftreten.
 
Es handelt sich bei den Driver-Mutationen um Mutationen von KRAS, CDKN2A, TP53 und SMAD4. Die meisten Tumoren weisen 3 (43%) oder 4 (37%) dieser Mutationen auf, wobei bei Vorliegen von 3 Mutationen meist das Muster KRAS/CDKN2A/TP53 zu beobachten ist (13).
 
KRAS: KRAS ist ein Onkogen auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 und kodiert für eine kleine GTPase. Es handelt sich dabei um ein intrazelluläres Signalmolekül, das an Wachstumsfaktor-Rezeptoren koppelt und in der Signaltransduktion zur Regulation der Proliferation von großer Bedeutung ist. Somatische Mutationen von KRAS sind in etwa 95% der duktalen Adeno-karzinome des Pankreas nachweisbar und betreffen zumeist bestimmte Hotspots wie G12D oder G12V im Exon 2. Die Genveränderung an dieser Position führt zu einem konstitutiv aktiven Protein und einer dauerhaft angeschalteten Signalkaskade unabhängig von der Bindung eines extrazellulären Liganden. Durch KRAS-induzierte Signalwege betreffen besonders die Proliferationsregulation über den MAPK/ERK-Signalweg sowie PI3K. Studien an Vorläuferläsionen von duktalen Adeno-karzinomen des Pankreas konnten belegen, dass eine KRAS-Mutation zu den sehr früh auftretenden Genveränderungen zählt und bereits in PanIN 1-Läsionen vorkommt.
 
Dadurch, dass nur bestimmte Genabschnitte auf eine eventuell vorliegende Mutation gescreent werden müssen, sind KRAS-Mutationen gut detektierbar. Patienten ohne Nachweis einer KRAS-Mutation wiesen in mehreren Studien ein signifikant besseres Überleben auf, sodass hier der KRAS-Wildtyp-Status eines Patienten als Prognosemarker gesehen werden kann. Als Therapieprädiktor für eine Anti-EGFR-Therapie ist er weniger relevant (14).
 
CDKN2A: CDKN2A ist ein Tumorsuppressorgen auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 und das Genprodukt fungiert als essentieller Zellzyklusregulator. Durch einen Verlust dieser Regulation wird ebenfalls eine vermehrte
Proliferation induziert. Das Protein hemmt die Phosphorylierung von RB durch CDK4/6 und verhindert dadurch den Eintritt in die S-Phase des Zellzyklus. In jeweils etwa 40% der Fälle ist es im duktalen Adenokarzinom des Pankreas deletiert oder mutiert, eine Promotormethylierung ist in 15% der Fälle nachweisbar.
 
TP53: Eine Mutation des Tumorsuppressors p53 auf Chromosom 17 tritt etwas seltener auf. In bis zu 50-70% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas kann ein Funktionsverlust nachgewiesen werden. P53 ist ein Transkriptionsfaktor, dessen Funktionsverlust durch Mutation zu einer Dysregulation der Stressreaktion normaler Zellen und zur Alteration verschiedener Signalwege führt, die an der Differenzierung und Proliferationsregulation sowie Apoptoseregulation beteiligt sind. Besonders für die Karzinogenese relevant ist der Verlust über Kontrollmechanismen, die den Zellzyklus bei DNA-Schädigung bremsen.
 
SMAD4/DPC4: Der Verlust dieses Tumorsuppressorgens auf dem langen Arm von Chromosom 18 tritt ebenfalls in 55% der Pankreaskarzinome auf. So weisen 35% der Tumoren eine Deletion (LOH) auf und weitere 20% eine intragene Mutation. SMAD4 stellt ein intrazelluläres Signalmolekül dar und ist für die TGFß-induzierte Signalkaskade, die an wichtigen Prozessen der Differenzierung und Proliferationsregulation beteiligt ist, von zentraler Bedeutung.
 
Ein Verlust von SMAD4 korreliert mit der Metastasierungswahrscheinlichkeit und stellt somit ein Marker für eine schlechtere Prognose dar. Patienten mit intakter SMAD4-Expression waren länger krankheitsfrei und wiesen ein besseres Gesamtüberleben auf. Allerdings scheinen Patienten mit Verlust der SMAD4-Expression besser auf eine adjuvante Chemotherapie anzusprechen als Patienten mit erhaltener SMAD4-Expression (15). Zudem ist der SMAD4-Verlust häufig mit einem p53-Funktionsverlust assoziiert (16).
 
 

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