Mittwoch, 28. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Lenvima
Lenvima
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Januar 2004 Palliative Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Andreas Hilbig, Jens Stieler, Uwe Pelzer, Hanno Riess und Helmut Oettle*, Charité, Campus Virchow Klinikum, Berlin

Das Pankreaskarzinom ist bei stetig steigender Inzidenz die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in der westlichen Welt. Allein in Deutschland erkranken jährlich mehr als 4.900 Männer und 5.500 Frauen an einem Pankreaskarzinom, was etwa 3% aller Krebsneuerkrankungen ausmacht. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt bei Männern 67 Jahre und bei Frauen 74 Jahre [1]. Da bei den meisten Patienten anfangs keine spezifischen Symptome auftreten, wird das Pankreaskarzinom in etwa 80 - 90% der Fälle erst im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium diagnostiziert. Eine potenziell kurative Resektion kommt deshalb nur bei ca. 20% der Patienten in Frage, wobei auch nur wenige dieser Patienten längerfristig überleben.
Anzeige:
Kyprolis
Im inoperablen Stadium liegt die mittlere Überlebenszeit für Patienten ohne spezifische Therapie bei nur etwa 4 Monaten. Wegen der schlechten Prognose in allen Stadien sollte bei jedem Patienten vor Einleitung spezifischer Therapiemaßnahmen erwogen werden, ob er nicht in eine geeignete klinische Studie eingebracht werden kann.

Gravierende Defizite in der Praxis
In der Praxis bestehen hier leider immer noch gravierende Defizite. Nur eine kleine Minderheit von Patienten wird im Rahmen kontrollierter Studien behandelt, und viele erhalten keine optimale evidenzbasierte palliative Therapie. In einer aktuellen Studie kamen Granick et al. zu dem erschütternden Ergebnis, dass derzeit sogar 40% der Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom überhaupt keine Behandlung erhalten [2].
Für eine optimale palliative Strategie ist es unverzichtbar, zunächst die Resezierbarkeit des Tumors zu ermitteln. Geeignete diagnostische Methoden sind Spiral-Computertomographie, Magnetresonanztomographie und endoskopische Sonographie. Durch minimal invasive Techniken wie Laparoskopie und die laparoskopische Ultraschalluntersuchung lässt sich häufig eine Laparotomie vermeiden. Bei resezierbaren Tumoren ist allerdings stets ein Operation anzustreben, denn sie wirkt sich am günstigsten auf die Überlebensprognose aus und ist möglicherweise auch aus palliativer Sicht von nachhaltigem Nutzen.
Beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten exokrinen Pankreaskarzinom gilt eine palliative systemische Chemotherapie inzwischen als Standard, während hinter dem Wert einer zusätzlichen Strahlentherapie immer noch große Fragezeichen stehen. Hier erwartet man Aufschluss von mehreren laufenden Phase-III-Studien. Weitere, aus unserer Sicht sehr wichtige Therapiesäulen in der palliativen Situation des exokrinen Pankreaskarzinoms, stellen zum einen die adäquate Schmerztherapie gemäß des Stufenplans der WHO dar. Zum anderen spielt die frühzeitig begonnene unterstützende Ernährungstherapie mit entsprechender Substitution von Vitaminen und Pankreasenzymen eine sehr wichtige Rolle. Darüber hinaus kommen gegebenenfalls interventionelle Maßnahmen wie die Endoskopie zur Gewährleistung des Galleabflusses zum Einsatz.

Chemotherapie
Noch im Jahr 1995 konstatierte Lionetto bei seiner Auswertung von 27 randomisierten Palliativstudien, die zwischen 1980 und 1993 publiziert wurden (21 mit Chemotherapie und 6 mit Radiochemotherapie), dass für die palliative Therapie des fortgeschrittenen exokrinen Pankreaskarzinoms keine anerkannte Standardtherapie existiere [3]. Er kritisierte die zu diesem Zeitpunkt unübersichtliche und zerfahrene Situation in der Therapie des Pankreaskarzinoms; es fehle nicht nur an wirksamen Medikamenten, sondern auch an Studien mit rationalen Prüfhypothesen und vernünftigen Endpunkten. Er bemängelte außerdem die unzureichende Patientenzahl der Studien und die inakkurate Beschreibung deren klinischer Merkmale. Aufgrund fehlender vergleichbarer Studiendaten sah er keine Möglichkeit einer Metaanalyse zur Palliativtherapie des Pankreaskarzinoms. Lionetto musste daher auch die Frage offen lassen, ob Patienten von einer systemischen Chemotherapie oder Radiochemotherapie profitieren.

5-Fluorouracil
Lange Zeit galt die Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) als einziger Hoffnungsschimmer in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms; die objektiven Ansprechraten lagen allerdings nur zwischen 0 und 10% [4]. In mehreren randomisierten Studien konnte mit 5-FU-haltigen Polychemotherapien kein Überlebensvorteil gegenüber der 5-FU-Monotherapie erzielt werden [5,6,7]. Allerdings wurde die Monotherapie mit 5-FU nicht zu einem anerkannten Standard im Sinne einer evidenzbasierten Therapie, da die Ergebnisse der randomisierten Studien mit diesem Zytostatikum im Hinblick auf seine Wirksamkeit insgesamt enttäuschten.
In einer Analyse von vier Studien mit 313 Patienten, die 5-FU als Bolusinjektion oder als Dauerinfusion erhielten, betrug die durchschnittliche Remissionsrate lediglich 3,8%. Die erreichte mittlere Überlebenszeit von ca. 3,5 Monaten übertraf kaum die Prognose ohne spezifische Therapie [7,8,9,10]. In einer weiteren Phase-II-Studie prüften Ducreux et al. bei insgesamt 207 Patienten mit Pankreaskarzinom die Kombination aus 5-Fluorouracil und Cisplatin gegenüber einer Monotherapie mit 5-Fluorouracil. Bei insgesamt verbesserter Ansprechrate für die Kombinationstherapie zeigte sich allerdings lediglich eine 6-Monats-Überlebensrate von 38% vs. 28% (5-FU/Cis vs. 5-FU-Mono) [11].

Gemcitabin: Standard in der Erstlinientherapie
Mittlerweile hat Gemcitabin das 5-Fluorouracil in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms abgelöst und stellt zur Zeit die allgemein anerkannte Standardtherapie für die Palliativsituation dar. Gemcitabin (2-Desoxy-2.2-difluorcytidinmonohydrochlorid, dFdC) ist eine Analogsubstanz des natürlichen Desoxycytidins. Der primäre Wirkmechanismus besteht im Einbau von Gemcitabin (nach Phosphorylierung durch die Desoxycytidinkinase zur Triphosphatform) in die DNA. Als „falsches Nukleotid“ hemmt Gemcitabin die DNA-Elongation, was zum Strangabbruch und zum Zelltod über apoptotische Mechanismen führt.
Die Überlegenheit von Gemcitabin gegenüber anderen Substanzen, gemessen anhand der Überlebenszeit der Patienten, wurde mittlerweile in vielen randomisierten Studien belegt. Daneben wurde bei den mit Gemcitabin behandelten Patienten auch eine Verbesserung der Lebensqualität während eines Großteils der verbliebenen Lebenszeit festgestellt, während bei Verzicht auf eine Therapie die Überlebenszeit nicht nur deutlich kürzer war, sondern zumeist auch durch eine quälende Symptomatik beeinträchtigt wurde. Die wichtigsten Palliativstudien mit Gemcitabin werden im Folgenden eingehender besprochen.

Gemcitabin-Monotherapie vs. Gemcitabin-Kombination – Phase-III-Studien
1997 konnten Burris et al. in einer randomisierten Phase-III-Studie zeigen, dass die Monotherapie mit Gemcitabin im Vergleich zu 5-Fluorouracil die Prognose signifikant verbessert [8]. Außerdem profitierten 23,8% der Patienten von der Gemcitabinbehandlung im Sinne einer „clinical benefit response“ mit Verbesserung oder Stabilisierung in den Parametern Schmerz, Karnofsky-Index und Körpergewicht. Im 5-FU-Arm war ein solcher Nutzen nur für 4,8% der Patienten nachzuweisen. Das mediane Überleben betrug unter Gemcitabintherapie 5,7 und unter 5-FU-Therapie 4,4 Monate (p=0,0025). Nach 12 Monaten waren im Gemcitabin-Arm noch 18%, im 5-FU-Arm nur 2% der Patienten am Leben.

Moore et al. stellten auf dem ASCO 2000 die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie vor, in der Gemcitabin mit dem Matrix-Metalloproteinase-Hemmer BAY12-9566 verglichen wurde [12]. Gemcitabin wurde wie in der Studie von Burris in wöchentlichen Dosen von 1000 mg/m2 über 30 Minuten eingesetzt (zunächst an 7 aufeinanderfolgenden Wochen, anschließend nach einwöchiger Pause Weiterbehandlung an 3 von 4 Wochen pro Zyklus). Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, als die Zwischenauswertung ein signifikant besseres Überleben im Gemcitabin-Arm dokumentierte (medianes Überleben mit Gemcitabin 6,4 Monate vs. 3,2 Monate mit BAY12-9566; p=0,0001). Die Ergebnisse erhalten besonderes Gewicht durch den Umstand, dass die Qualität der Daten durch ein aus Sicht von Gemcitabin firmenfremdes Monitoring sichergestellt wurde.

Auch die randomisierte Studie von Colucci et al. konnte im Vergleich der Gemcitabin-Monotherapie mit der Kombination von Gemcitabin und Cisplatin keinen statistisch signifkanten Überlebensvorteil zugunsten der Kombinationstherapie zeigen [13]. Hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Allerdings war die Ansprechrate im Kombinationsarm mit 26,4% besser als im Gemcitabin-Mono-Arm mit 9,2%.

In einer von Bramhall et al. durchgeführten Studie wurden insgesamt 414 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom in vier Therapiearme randomisiert [14]. Primärer Studienendpunkt war das Überleben. Die Behandlung bestand aus dem Matrix-Metalloproteinase-Inhibitor Marimastat in einer Dosierung von zweimal täglich 5, 10 oder 25 mg per os oder aus Gemcitabin (1000 mg/m2 1x wöchentlich für 7 Wochen, danach ein weiterer Zyklus im 3/4-Takt). Es konnte keine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch die Therapie mit Marimastat im Vergleich zu Gemcitabin festgestellt werden (Marimastat 5 mg: 111 Tage, 10 mg: 105 Tage, 25 mg: 125 Tage; Gemcitabin 167 Tage). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug bei den mit Gemcitabin behandelten Patienten 19% und in der Gruppe mit 25 mg Marimastat 20%. Trotz des fehlenden Überlebensunterschiedes konnte auch in dieser Untersuchung eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei den Patienten im Gemcitabin-Arm festgestellt werden.

Die Anschlussstudie von Bramhall et al. verglich an insgesamt 239 Patienten eine Kombinationstherapie mit Marimastat (10 mg 2x täglich) plus Gemcitabin (1000 mg/m2 1x wöchentlich für 7 Wochen, danach ein weiterer Zyklus im 3/4-Takt) mit Gemcitabin + Plazebo im Kontrollarm [15]. Wiederum konnte kein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination festgestellt werden. Das mediane Überleben lag im Kombinationsarm bei 165,5 Tagen und im Gemcitabin-Mono-Arm bei 164 Tagen, die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 18% (Gemcitabin + Marimastat) bzw. 17% (Gemcitabin und Plazebo).

Berlin et al. konnten zwar ebenfalls keine signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom durch eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin und 5-Fluorouracil im Vergleich zur Monotherapie mit Gemcitabin nachweisen (6,7 Monate bei Gemcitabin und 5-FU; 5,4 Monate bei Gemcitabin alleine; p=0,09) [16]. Allerdings fiel bei der Verteilung des Performance-Status (PS) in beiden Armen auf, dass im Kombinationsarm ein statistisch signifikant höherer Anteil von Patienten einen PS von ≥ 1 aufwies (PS 0/1/2: Gem + 5-FU 22,8%/63,6%/13,6%; Gem mono: 34,6%/51,8%/13,6%). Es erscheint möglich, dass durch dieses Ungleichgewicht das Ergebnis der Untersuchung zu Ungunsten der Kombinationstherapie beeinflusst wurde.
Auf der Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde 2002 von van Cutsem et al. eine randomisierte Doppelblindstudie vorgestellt, in der Gemcitabin entweder mit einem Farnesyltransferasehemmer (R115777; Zarnestra) oder mit Plazebo kombiniert wurde. Primärer Studienendpunkt war wiederum das Überleben. Insgesamt wurden 688 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom in die Studie eingebracht. Ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der experimentellen Kombinationstherapie wurde aber nicht erreicht. Das mediane Überleben lag für Gemcitabin + Zarnestra bei 193 Tagen (95% Konfidenzintervall 176-218), für Gemcitabin alleine bei 182 Tagen (95%-Konfidenzintervall 155-206). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 27% unter der Kombinationstherapie und 24% bei den mit Gemcitabin behandelten Patienten [17]. 0

Monotherapie versus Kombinationstherapie
Während des ASCO-Meetings 2003 wurden drei Phase-III-Studien vorgestellt, die Gemcitabin als Monotherapie gegen eine Kombination aus Gemcitabin und einem weiteren Zytostatikum prüften. Bei den experimentellen Kombinationsregimen handelte es sich um Gemcitabin + Cisplatin [18], Gemcitabin + Oxaliplatin [19] und Gemcitabin + Irinotecan [20].
In keiner dieser Studien ergab sich für die mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. In der von Rocha Lima et al. [20] durchgeführten Studie schlug sich die Kombination Gemcitabin/Irinotecan im Vergleich zur Monotherapie mit Gemcitabin nicht in einer Verlängerung der Überlebenszeit nieder (6,3 Monate vs. 6,6 Monate). Ebenso war die Zeit bis zur Tumorprogression mit 3,4 Monaten unter der Kombinationstherapie und 3,0 Monaten unter der Gemcitabin-Monotherapie für beide Patientengruppen nahezu identisch. Generell ist allerdings zur Auswertung der Ansprechrate von Pankreastumoren zu sagen, dass die Beurteilung einer Tumorregression auch mit den modernen Methoden der Computertomographie und Magnetresonanztomographie im Allgemeinen schwierig ist, da es sehr häufig zu lokalen entzündlichen Gewebereaktionen kommt, welche die genauen Ausmaße der Tumorläsion im Unklaren lassen.
Die Studie von Heinemann et al. [18] konnte eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und eine verbesserte Ansprechrate durch die Kombination Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich mit der Gemcitabin-Monotherapie aufzeigen, allerdings führte auch hier die Kombinationstherapie nicht zu einem längeren Überleben der Patienten. Die Lebensqualität der Patienten wurde in dieser Studie anhand des Spitzer-Index bewertet, wobei sich kein Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen abzeichnete. Die Patienten im Kombinationsarm litten allerdings deutlich häufiger an Übelkeit und Erbrechen Grad 3/4 nach WHO (20,9% unter Gemcitabin + Cisplatin gegenüber 6,4% unter der Gemcitabin-Monotherapie), was von den Patienten erfahrungsgemäß als belastend empfunden wird.

Von der Studie von Louvet et al. [19], in der Gemcitabin im Kombinationsarm zusammen mit Oxaliplatin als „fixed dose rate“ (100 mg/m2/min) verabreicht wurde, liegt bislang nur eine Zwischenauswertung vor. Die Zeit bis zur Tumorprogression ist zwar unter der Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Oxaliplatin länger als unter der Gemcitabin-Monotherapie (6,2 Monate vs. 4 Monate), allerdings lassen die vorläufigen Daten vermuten, dass sich für die Kombinationstherapie kein Überlebensvorteil für die Patienten ergibt.
Gemcitabin-Therapie nach Diagnosesicherung zügig einleiten
Aus der Zusammenschau der bisher durchgeführten und ausgewerteten randomisierten Studien wird deutlich, dass viele Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Pankreaskarzinom von einer palliativen Monotherapie mit Gemcitabin profitieren. Daher ist es aus unserer Sicht notwendig, diese nach zügiger Diagnosesicherung rasch einzuleiten. Aus der konsistenten Datenlage aller vorliegenden großen Studien ergibt sich für die mit Gemcitabin behandelten Patienten ein medianes Überleben von ca. 6 Monaten (Tabelle 1) sowie ein 1-Jahres-Überleben von ca. 25%.
Dieses positive Ergebnis wurde jüngst auch in einer Metaanalyse von 29 randomisierten Studien mit insgesamt 3458 Patienten herausgearbeitet [21]. Zudem wirkt sich die Chemotherapie mit Gemcitabin bei einem Großteil der Patienten günstig auf die Symptomatik ihres Tumorleidens aus. Für einen therapeutischen Nihilismus, wie er beim Pankreaskarzinom leider immer noch weit verbreitet ist, besteht also keinerlei Berechtigung. Das bedeutet keineswegs, dass die Therapie nicht verbesserungswürdig wäre. Therapeutische Fortschritte lassen sich aber nur mit sorgfältig konzipierten Studien erreichen. Deshalb noch einmal unser Appell, möglichst viele Patienten mit neu diagnostiziertem Pankreaskarzinom in laufende Studien einzubringen.

Risikofaktor Thrombose – ein neuer palliativer Therapieansatz
Bei vielen malignen Tumorerkrankungen besteht ein deutlich erhöhtes Risiko von Thromboembolien. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse hängt dabei stark von der Tumorentität ab. Das höchste Risiko venöser Thrombosen liegt beim Pankreas- und Ovarialkarzinom sowie bei Tumoren des zentralen Nervensystems vor. Für das Pankreaskarzinom ergibt sich aus den Daten der MEDPAR-Studie [22] ein relatives Risiko für die Entwicklung einer Thrombose von 2,05 im Vergleich zu Patienten ohne Tumorerkrankung [23].

Weitere Untersuchungen zeigen, dass es bei knapp 20% der Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom im Verlauf der Erkrankung zu einem thromboembolischen Ereignis kommt, vor allem zu distalen und proximalen tiefen Beinvenenthrombosen [24]. Etwa 10% der Patienten versterben an einer fulminanten Lungenembolie. Eine Auswertung von etwa 20.000 Obduktionsbefunden ergab, dass Tumorpatienten etwa doppelt so häufig an einer Lungenembolie versterben wie Patienten ohne Tumorerkrankung [25]. Die erhöhte Thromboseneigung ist also ein zusätzlicher Risikofaktor, der sich ungünstig auf die Überlebensprognose von Krebspatienten auswirkt. Sorensen et al. [26] zeigten in einer Untersuchung an insgesamt mehr als 7.000 Patienten, dass die durchschnittliche 1-Jahres-Überlebensrate von Tumorpatienten ohne Thrombose 36% und von Tumorpatienten mit Thrombose 12% beträgt.

Trotz des bekannten Thromboserisikos gibt es für Krebspatienten kein empfohlenes Standardschema für die Prophylaxe. Niedermolekulares Heparin scheint allerdings zumindest genauso wirksam oder sogar wirksamer zu sein als unfraktioniertes Heparin. In einer retrospektiven Analyse von Patientenkollektiven aus randomisierten Studien wurde festgestellt, dass bei jenen Tumorpatienten, die NMH zur Behandlung tiefer Venenthrombosen erhielten, die Mortalität nach 3 Monaten um bis zu 50% geringer war als bei denen, die kein oder unfraktioniertes Heparin verabreicht bekamen [27,28, 29,30].
In einer kürzlich veröffentlichten prospektiven Studie konnte zudem gezeigt werden, dass mit niedermolekularem Heparin eine wirksamere Rezidivprophylaxe von thromboembolischen Ereignissen möglich ist als mit oralen Antikoagulanzien [31]. In dieser Studie erhielten die Patienten mit akutem thrombembolischen Ereignis entweder Dalteparin in einer Dosierung von täglich 200 IE pro kg Körpergewicht für die Dauer von einem Monat und anschließend 150 IE pro kg Körpergewicht für weitere 5 Monate oder Warfarin (Ziel-INR 2,5) für die Dauer von 6 Monaten. Die Patienten der Warfarin-Gruppe erhielten während der ersten 5 bis 7 Tage überlappend ebenfalls Dalteparin. Das Blutungsrisiko war bei den mit niedermolekularem Heparin behandelten Patienten nicht erkennbar erhöht.

Merli et al. konnten in ihrer Studie zeigen, dass Enoxaparin (2x täglich 1,0 mg pro kg/KG oder 1x 1,5 mg pro kg/KG) bei gleichem Blutungsrisiko venöse Thrombosen genauso wirksam verhindert wie unfraktioniertes Heparin [32]. In einer anderen Studie stellte sich heraus, dass die Thromboseinzidenz bei einer vierwöchigen Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin bei operierten Tumorpatienten deutlich niedriger lag als mit der üblichen 8- bis 10-tägigen Prophylaxe (4,8% vs. 12%) [33].

Auf dem ASCO 2003 wurden die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie vorgestellt, in der Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eine Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin in Kombination mit einem niedermolekularen Heparin oder Placebo erhielten [34]. Die Ansprechrate in der Patientengruppe, die niedermolekulares Heparin erhielt, war mit 64,7% (11,7% CR) ungewöhnlich hoch, und auch das mediane Überleben dieser Patienten war mit 9 Monaten statistisch signifikant länger als in der Kontrollgruppe (4 Monate).

PROSPECT – neues Therapiekonzept
Diese vielversprechenden Ergebnisse veranlassten unsere Studiengruppe das Konzept der Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin aufzugreifen und seinen Nutzen im Rahmen der palliativen Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms zu prüfen.
Die Studie PROSPECT (Placebo controlled randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy) ist als randomisierte, multizentrische, große Phase-II-Studie geplant. Die Patienten werden randomisiert einer Chemotherapie mit oder ohne zusätzliche Gabe des niedermolekularen Heparins Enoxaparin zugeordnet. Primärer Endpunkt ist die Häufigkeit des Auftretens thromboembolischer Ereignisse, zu den sekundären Endpunkten zählen neben der Ansprechrate auch das Überleben.
Als Besonderheit wird in dieser Studie vor der Randomisierung zunächst eine Risikostratifizierung der Patienten vorgenommen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ungünstigem Karnofsky-Index (< 80% aber ≥ 60%) besteht die Chemotherapie aus einer Monotherapie mit Gemcitabin, während Patienten mit normaler Nierenfunktion und einem Karnofsky-Index von 80 bis 100% eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin, Cisplatin und 5-FU/Folinsäure erhalten. Alle Patienten, die nach 12 Wochen keinen Tumorprogress aufweisen, werden mit einer Gemcitabin-Monotherapie weiterbehandelt. Für die Kombination der genannten Chemotherapeutika spricht unter anderem das Ergebnis einer jüngst von El-Rayes et al. veröffentlichen Phase-II-Studie [35]. Hier wurden insgesamt 47 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (34%) oder metastasiertem (66%) Pankreaskarzinom mit Gemcitabin (1000 mg/m2) an den Tagen 1, 8 und 15; Cisplatin (50 mg/m2) an den Tagen 1 und 15 sowie 5-Fluorouracil (175 mg/m2/d) von Tag 1 bis 15 als kontinuierliche Infusion behandelt. Die so therapierten Patienten wiesen eine 1-Jahres-Überlebensrate von 34% auf, die Tumoransprechrate lag bei 26%. Das mediane Gesamtüberleben der Patienten betrug 8,6 Monate (90% KI 6,8-11,2). Diese Daten sind insgesamt sehr ermutigend, zumal Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen lediglich bei wenigen Patienten zu beobachten waren (Übelkeit Grad III/IV 4% nach WHO, Erbrechen Grad III/IV 7% nach WHO). Natürlich ist die Aussagekraft dieser Studie aufgrund der Patientenanzahl eingeschränkt. Daher planen wir für unsere Phase-II-Studie, die demnächst aktiviert wird, insgesamt 398 zu randomisierende Patienten, verteilt auf die Stratifikationsarme.

Zweitlinientherapie des Pankreaskarzinoms
Zusätzlich zu den innovativen Therapiekonzepten in der Erstlinienbehandlung des Pankreaskarzinom stellt sich zunehmend die Frage nach dem Wert der Zweitlinientherapie, da dieser aktuell nicht gesichert ist. Die Zahl der Patienten, die unter der Standardtherapie mit Gemcitabin einen Progress erleiden, sich allerdings in einem sehr guten Allgemeinzustand befinden, nimmt zu. Zu Recht fordern diese Patienten eine weitere wirksame Therapieoption. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Kombination von Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Folinsäure möglicherweise auch in der „second-line“-Therapie des Pankreaskarzinoms nach Versagen einer gemcitabinhaltigen Therapie aktiv ist [36]. Um den Stellenwert dieser Ergebnisse zu sichern, prüft unsere Studiengruppe aktuell im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie das oben beschriebene Therapiekonzept gegen eine Kombination aus 5-Fluorouracil und Folinsäure als effektive Zweitlinientherapie bei Pankreaskarzinompatienten.

Quelle: Literatur
1. AG bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland in Zusammenarbeit mit dem RKI (Hersg.). Krebs in Deutschland. Häufigkeiten und Trends. 3. erweiterte Auflage, Saarbrücken 2002

2. Granick J, Levin RD, Lis CG, et al. Survival outcomes of advanced pancreatic cancer in an integrative treatment setting: the cancer treatment centers of America experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:372 (Abstr 1493)

3. Lionetto R, Pugliese V, Bruzzi P, et al. No standard treatment is available for advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 1995;31(6):882-887

4. Ahlgren JD. Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer 1996; (3 suppl): 654-663

5. Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin. JAMA 1985;253:2061-2067

6. Oster MW, Gray R, Panasci L, et al. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. A comparison of 5 Fluorouracil, adriamycin, and mitomycin (FAM) with 5 Fluorouracil, streptozotocin, and mitomycin (FSM). Cancer 1986;57:29-33

7. Cullinan SA, Moertel CG, Wieand HS, et al. A phase III trial on the therapy of advanced pancreatic carcinoma. Evaluations of the Mallinson regimen and combined 5 Fluorouracil, doxorubicin, and cisplatin. Cancer 1990;65:2207-2212

8. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15(6):2403-13

9. Rougier P, Ducreux M, Douillard JY, et al. Efficacy of 5 Fluorouracil and cisplatin (FUP) compared to bolus 5 Fluorouracil (F) in advanced pancreatic carcinoma (APC): A randomized trial from the French Anticancer Centers Digestive Group (FNLCCDG). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:274a (Abstr 1050)

10. Maisey N, Chau I, Norman A, et al. A randomized trial of protracted venous infusion 5 Fluorouracil with or without mitomycin-C in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:128a (Abstr 507)

11. Ducreux M, Rougier P, Pignon JP, et al. A randomised trial comparing 5 FU with 5 FU plus cisplatin in advanced pancreatic carcinoma. Ann Oncol, 2002;13:1185-1191

12. Moore MJ, Hamm J, Eisenberg P, et al. A comparison between gemcitabine (GEM) and the matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor BAY12-9566 (9566) in patients with advanced pancreatic cancer (APC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:240a (Abstr 930)

13. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with Cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma. A prospective, randomized phase III study of the Gruppo Oncologico dell´Italia Meridionale. Cancer 2002;94:902-910

14. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, et al. Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: A randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3447-3455

15. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo controlled, randomised study comparing gemcitabine (GEM) and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002;87:161-167

16. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-3275

17. Van Cutsem E, Karasek P, Oettle H, et al. Phase III trial comparing gemcitabine + R115777 (Zarnestra) versus gemcitabine and placebo in advanced pancreatic cancer (PC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:130a (Abstr 517)

18. Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. A phase III trial comparing gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine alone in advanced pancreatic carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:250 (Abstr 1003)

19. Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al., Gemcitabine versus GEMOX (gemcitabine + oxaliplatin) in non resectable pancreatic adenocarcinoma: Interim results of the GERCOR/GISCAD Intergroup Phase III. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:250 (Abstr 1004)

20. Rocha Lima CMS, Rotche R, Jeffery M, et al. A randomized phase III study comparing efficacy and safety of gemcitabine (GEM) and irinotecan (I), to GEM alone in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who have not received prior systemic therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:251 (Abstr 1005)

21. Fung MC, Ishiguro H, Takayama S, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:288 (Abstr 1155)

22. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, et al. Rates of initial and recurrent thrombembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine 1999;78:285-291

23. Thodiyl PA and Kakkar AK. Variation in relative risk of venous thromboembolism in different cancers. Thromb Haemost 2002;87:1076-1077

24. Rickles FR and Edwards RL. Activation of blood coagulation in cancer: Troussau´s syndrome revisited. Blood 1983;62:14-31

25. Shen V and Pollak E. Fatal pulmonary embolism in cancer patients: is heparin prophylaxis justified? South Med J 1980;73:841-843

26. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Ohlsen JH, et al. Prognosis of cancer associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-1850

27. Green D, Hull RD, Brant R, et al. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular-weight versus standard heparin (letter). Lancet 1992;339:1476

28. Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, et al. Low-molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: Results of a meta-analysis. Am J Med 1996;100:269-277

29. Hettiarachchi RJK, Smorenberg SM, Ginsberg J, et al. Do heparins more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread. Thromb Haemost 1999;82:947-952

30. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999;130:800-809

31. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-153

32. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134

33. Bergquist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-980

34. Icli F, Akbulut H, Utkan G, et al. Low molecular weight heparin (LMWH) increases the efficacy of cisplatinum plus gemcitabine combination in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:286 (Abstr 1149)

35. El-Rayes BF, Zalupski MM, Shields AF, et al. Phase II study of gemcitabine, cisplatin, and infusional fluorouracil in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2003;21:2920-2925

36. Pelzer U, Hempel C, Stieler J, et al. Oxaliplatin (OXA) in combination with high dose 5 FU (24h)/Folinic acid (FA) as salvage therapy in patients with Gemzar-refractory advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 (Abstr 103216)


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Palliative Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab