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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. August 2017
Seite 2/2

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JOURNAL ONKOLOGIE: Was gibt es Neues bei der Therapie des Osteosarkoms? Worüber diskutieren die Experten gerade am stärksten?

Dirksen:
Insgesamt hat sich die Heilungschance für Patienten mit lokalisiertem Osteosarkom in den letzten 30 Jahren, trotz Therapieintensivierungen, nicht signifikant verbessert. Neue Substanzen wurden in Phase-II/III-Studien getestet. Die Studien mit Anti-IGF-Antikörpern waren insgesamt weniger positiv als erwartet; ebenso eine abgeschlossene Studie mit dem VEGFR-Inhibitor Bevacizumab. In einer Phase-I-Studie mit Ipilimumab konnte ebenfalls kein Ansprechen nachgewiesen werden.

In Deutschland zugelassen für die Behandlung von Patienten mit lokalisiertem Osteosarkom ist Mifamurtid. Mifamurtid ist ein synthetisch hergestelltes Analogon von Muramyldipeptid, einem Immunstimulanz aus der Zellwand von Mycobakterien. Durch Interaktion mit dem NOD2-Rezeptor stimuliert es Zellen des monozytären Systems. Nach Applikation kommt es zur Freisetzung von Zytokinen mit immunstimulatorischer Wirkung. Damit assoziiert sind auch die Nebenwirkungen der Therapie mit Mifamurtid – Grippe-ähnliche Symptome wie Schüttelfrost, febrile Temperaturen und Gliederschmerzen. Die Ergebnisse der Studie, die zur Zulassung der Therapie geführt hat, werden zum Teil kontrovers diskutiert. Die mTOR-Inhibitoren wurden in Phase-II-Studien unter anderem bei Patienten mit Osteosarkom getestet, von 4 Osteosarkom-Patienten zeigten 2 ein Ansprechen auf Ridaforolimus. Die Daten der SUCEED-Studie zeigten ein um 3 Wochen verbessertes progressionsfreies Überleben, aber auch ein deutliches Ansprechen der Tumoren, sodass eine weitere Prüfung in Kombinationstherapien sinnvoll sein kann.

Aktuell wird der Multityrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib, der neben VEGF auch RET, KIT, PDGFRa inhibiert, in einer Phase-II-Studie bei Kindern mit Osteosarkom und Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Ergebnisse sind noch ausstehend.


JOURNAL ONKOLOGIE: Für Patienten, die auf eine neoadjuvante Chemotherapie nicht ansprechen, ist die Prognose sehr schlecht. Was kann man in diesen Fällen tun?

Dirksen:
Eine Intensivierung der Chemotherapie hat keine Verbesserung der Heilungschancen gebracht. Somit wird man auf ergänzende und andere Konzepte setzen müssen. Derzeit gibt es einige klinische Studien, in die Patienten mit Osteosarkomen eingeschlossen werden können. Ob sich eines der Medikamente als wirksam erweist, bleibt abzuwarten. In Deutschland ist zum Beispiel die Studie mit Lenvatinib, den PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab, dem MEK-Inhibitor Cobimetinib, dem TRK-Inhibitor Larotrectinib und dem ALK-Inhibitor Ceritinib offen. Für den Einschluss in einige der Studien wird die Expression der Zielstruktur oder der Nachweis einer Mutation im Signalweg gefordert. Für Kinder und junge Erwachsene ist die INFORM-Studie und für Erwachsene das NCT-Master-Programm offen. Hier werden die Tumoren molekular auf das Vorhandensein entsprechender Zielstrukturen untersucht.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Hinweise darauf, dass das Osteosarkom ein potenziell immunogener Tumor ist, der auch für eine Immuntherapie sensibel sein könnte?

Dirksen:
Derzeit werden Studien mit unterschiedlichen Substanzen, unter anderem Immuntherapien durchgeführt. In den letzten Jahren wurden molekulare Treibergene, BRCA 1/2 sowie Gensignaturen mit Defekten der DNA-Reparatur gefunden. Ostesoarkome sind durch ein desorganisiertes Genom gekennzeichnet mit einer bizarren Aneuploidie und oft massiver Disruption der chromosomalen Struktur, einer Chromothripsis, bei der es zu einer Vielzahl von Umlagerungen von Chromosomenabschnitten kommt. Diese Befunde legen nahe, dass ein Defekt im DNA-Reparaturmechanismus für die Osteosarkom-Genese verantwortlich sein könnte. Genomsequenzierungen haben gezeigt, dass Osteosarkome, anders als die meisten pädiatrischen Tumoren, oft komplexe und multiple Mutationen aufweisen, ohne dass sich zwischen den individuellen Tumoren ein Muster abzeichnen ließe. Weitere Untersuchungen von Kovac et al. (3) konnten eine Gruppe von Treibergenen identifizieren mit Genkonstellationen, die dazu führen, dass DNA-Reparatur nicht mehr möglich ist oder mindestens erheblich gestört wird. Diesen Mechanismus kennt man gut von Mamma- und Ovarialkarzinomen. Analog der BRCA-Mutationen wurde diese Gensignatur als „BRCAness-Signatur“ bezeichnet. PARP ist ein wichtiges Enzym in der DNA-Reparatur. PARP-Inhibitoren wirken daher besonders bei solchen Tumoren, bei denen die homologe Rekombination defekt ist. Mit der BRCAness-Signatur gehören Osteosarkome zu dieser Gruppe von Malignomen. Somit erscheint eine Therapie mit PARP-Inhibitoren, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie, erfolgversprechend.

Osteosarkome exprimieren das Gangliosid GD2. Studien haben gezeigt, dass GD2 stabil in Primär- und Rezidivtumoren exprimiert wird. GD2 ist nicht Osteosarkom-spezifisch. Es wird unter anderem auch auf Neuroblastomen und einigen Ewing-Sarkomen exprimiert. Für Kinder mit Neuroblastom stehen bereits Studien zur Therapie mit Anti-GD2-Antikörpern zur Verfügung. Das National Cancer Institut führt derzeit eine Studie mit Anti-GD2 Chimären Antigen Rezeptoren (CARs) durch, in die auch Patienten mit Osteosarkom eingeschlossen werden. Auch hier stehen Ergebnisse der Studie noch aus.

Eine weitere interessante Substanz zur Therapie von Osteosarkomen und anderen Sarkomen ist die Therapie mit Inhibitoren der Lysine-spezifischen Demethylase 1 (LSD1). LSD1 ist eine Histon-Demethylase, die eine Rolle in der Steuerung von früher Zellentwicklung spielt. LDS1 wird in Osteosarkomen überexprimiert. Erste In-vitro-Studien konnten zeigen, dass LSD1-Inhibitoren das Wachstum von Osteosarkomzellen hemmen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Auf dem ASCO wurden Daten zu Tumor-infiltrierenden Zellen (zytotoxischen CD8+T-Zellen, dendritischen und myeloiden Suppressorzellen) präsentiert, die zeigten, dass das Überleben der Patienten mit diesen besser war als bei Patienten, die „nur“ eine PD-L1 Expression aufwiesen. Wie ist dieser Zusammenhang zu erklären?

Dirksen:
Die Poster-Präsentation (4) zeigt die Ergebnisse einer Kohorte retrospektiv untersuchter Patienten mit Osteosarkom. Die univariate Analyse ergab, dass die Infiltration mit zytotoxischen T-Zellen CD8/Tia (+/+ 81% vs. +/- 60% vs. -/- 45%; p=0,002) mit einer verbesserten Prognose einhergeht. Patienten mit Tumoren, die eine PD-L1-Expression aufweisen, zeigten eine nicht signifikant ungünstigere Prognose als Patienten, bei denen PD-L1 nicht exprimiert wurde (+ 58% vs. - 77%; p=0,14). Die Arbeit kann einen Hinweis darauf geben, dass eine Therapie mit PD-L1-Inhibitoren sinnvoll sein kann. Dieses wird, wie bereits ausgeführt, derzeit in klinischen Studien überprüft. Andererseits wird derzeit kontrovers diskutiert, ob die PD-L1-Expression ein reliabler Biomarker für PD-L1-Inhibitoren ist. Hier könnten aber auch Unterschiede zwischen unterschiedlichen Malignomen bestehen. Koirala et al. haben 2016 in Nature eine retrospektive Analyse zu 107 Patienten publiziert (5). Diese zeigte, dass sowohl die Infiltration mit dendritischen Zellen (28,3% vs. 83,9%; p=0,001), Makrophagen (45,5% vs. 84,4%; p=0,031) und PD-L1-Expression (25,0%. vs. 69,4%; p=0,014) mit einem ungünstigeren 5-Jahres-Überleben assoziiert ist. Buddingh et al. (6) haben dagegen in einer 2011 publizierten retrospektiven Arbeit gezeigt, dass Patienten (n=97), deren Tumoren Tumor-infiltrierende Makrophagen enthalten, weniger häufig Metastasen entwickeln als Patienten, deren Tumoren keine Makrophagen enthalten (n=35). Die Arbeiten zeigen vor allem auch, dass es großer und prospektiver Analysen bedarf, um prognostische Bio-marker valide zu untersuchen.


Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26033801
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27569442
3. Kovac JR. Urology. 2017 Jun 27;pii:S0090- 4295(17)30505-8.
4. http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_182397.html
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27456063
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21372215

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"Osteosarkome: Therapiestandard unverändert, aber Fülle neuer Ansätze"

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