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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2003 Operative Therapie und präoperative Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Dr. med. Tjoung-Won Park, Prof. Dr. med. Walther Kuhn, Universitäts-Frauenklinik Bonn

Das Ovarialkarzinom zählt zu den prognostisch ungünstigen Tumoren der Frau. Trotz intensiver Bemühungen und verbesserter apparativer Diagnostik wird auch heute noch in etwa 70% der Fälle die Primärdiagnose des Ovarialkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium FIGO III und FIGO IV gestellt. Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms basiert auf der operativen Tumorresektion und der Chemotherape. Als wichtigster Prognosefaktor hat sich der postoperative Tumorrest erwiesen. Durch zunehmende operative Radikalität mit Tumorreduktion konnten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom FIGO III signifikant günstigere Überlebenszeitverläufe erzielt werden. Die postoperative platin-taxanhaltige Chemotherapie hat zu einer weiteren Verbesserung der progressionsfreien und Ge-samtüberlebenszeit geführt. Der prognostische Stellenwert des postoperativen Tumorrests und die hohe Sensitivität des Ovarialkarzinoms gegenüber Zytostatika lassen neoadjuvante Chemotherapiekonzepte mit anschließendem Tumordebulking zumindest für Risikopatientinnen aussichtsreich erscheinen. Vor Eingang in die klinische Routine muss jedoch der Stellenwert in prospektiven Studien geklärt werden.
Das Ovarialkarzinom zählt in Deutschland zu den vierthäufigsten Karzinomen der Frau und hat als fünfthäufigste Krebstodesursache eine der schlechtesten Verläufe (http://www.dkfz-heidelberg.de). Die Gesamtüberlebenszeit wird im wesentlichen vom Tumorstadium bestimmt. Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium FIGO I und FIGO II weisen signifikant längere mediane Überlebenszeiten auf als Patientinnen im fortgeschrittenen Tumorstadium FIGO III und FIGO IV.
Entsprechend ließe sich durch Verbesserung der Früherkennungsdiagnostik mit Erhöhung der Detektionsraten von frühen Tumorstadien eine Prognoseverbesserung erzielen. Derartige Früherkennungsprogramme sind Gegenstand aktueller Untersuchungen (1). Trotz intensiver Bemühungen wird auch heute noch in etwa 70-75% der Fälle die Primärdiagnose des Ovarialkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium FIGO III und FIGO IV gestellt (2).
Als wichtigster Prognosefaktor hat sich der postoperative Tumorrest erwiesen. Durch zunehmende operative Radikalität und Tumorreduktion konnten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom FIGO III signifikant günstigere Überlebenszeitverläufe erzielt werden (3-6) (Abb. 1). Die mediane Überlebenszeit der makroskopisch tumorfrei operierten Patientinnen lag am Tumorzentrum München mit mehr als 4 Jahren signifikant über der Überlebenszeit der Patientinnen mit Tumorrest < 2 cm oder > 2 cm.
Da die Gesamtprognose im wesentlichen durch die Ausdehnung der Tumorerkrankung bestimmt wird und das Ovarialkarzinom eine hohe Chemosensitivität aufweist, haben sowohl die operative Therapie als auch die Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms eine große klinische Bedeutung (7-9).
Im folgenden wird das perioperative Vorgehen dargestellt und der Stellenwert der primären präoperativen Chemotherapie diskutiert. 0

Perioperative Operationsplanung und operatives Vorgehen
Fortgeschrittene Ovarialkarzinome sind im Unterschied zu den frühen Tumorstadien aufgrund ihrer Beschwerdesymptomatik klinisch diagnostizierbar. Neben der klinischen und gynäkologischen Untersuchung mit Kontrolle des serologischen Tumormarkers CA 12-5 ist eine symptomorientierte präoperative apparative Diagnostik indiziert.
Ein klinisch manifester Pleuraerguss sollte präoperativ zur Diagnosesicherung aber auch zur Verbesserung der Beatmungssituation durch Punktion entlastet werden. Die einfach durchzuführende, kostengünstige transvaginale Ultraschalluntersuchung kann zur Erhärtung der Verdachtsdiagnose im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung durchgeführt werden. Zum Ausschluss intrahepatischer Metastasen und einer Harnstauungsniere infolge tumor-bedingter Ureterkompression em-empfiehlt sich zusätzlich die transabdominale Sonographie. Bei häufiger Beteiligung des Darms und der Blase mit tumoröser Impression oder Infiltration der Organe sollte die endoskopische Untersuchung (Rektoskopie, Zystoskopie und Koloskopie) großzügig indiziert werden. Da in bis zu 40% der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome eine Darmresektion vorgenommen wird, ist eine ausgiebige orthograde Darmspülung notwendig. Bei ausgedehntem Tumorbefall mit Ureterkompression kann sich die retrograde Einlage einer Ureterschiene für die intraoperative Präparation als hilfreich erweisen.
Da die Prognose im wesentlichen durch die perioperativen Behandlungsmöglichkeiten bestimmt wird und die Überlebenszeitverläufe in operativ und onkologisch ausgewiesenen Zentren signifikant günstiger sind, sollte die Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms interdisziplinär in Zentren erfolgen (8, 10, 11). 1 2

Operatives Vorgehen
Der operative Zugangsweg erfolgt im fortgeschrittenen Stadium über einen Längsschnitt von der Symphyse bis zum Processus xyphoideus, wodurch eine adäquate Exploration des gesamten Abdomens und eine radikale Tumorreduktion möglich ist. Die Exploration des Ab-domens umfasst die Begutachtung des Kolonrahmens, der gesamten Dünndarmschlingen, ausgehend vom Zökum bis zum Treitz-Ligament, die Palpation des Oberbauchs mit Leberoberfläche und der Zwerchfellkuppel. Zum Nachweis okkulter Metastasen sollten aus dem Bereich beider Zwerchfellkuppeln zytologische Abstriche entnommen werden. Im fortgeschrittenen Stadium ist die bei frühen Tumorstadien obligate Entnahme von Aszites nicht erforderlich, da durch eine positive Zytologie keine Änderung des Tumorstadiums zu erwarten ist.
Zur besseren Übersicht empfiehlt sich der extraperitoneale Zugang zum kleinen Becken. Nach Darstellung der Ureteren werden die Ovarialgefäßbündel hoch abgesetzt, die Arterien im Bereich der Einmündung in die Aorta, die Venen im Bereich der Vena cava bzw. nahe der Einmündung in die Vena renalis. Liegt ein Konglomerattumor aus Adnexen, Uterus und Sigma/Rektum vor, ist eine „En-bloc“-Resektion vorteilhaft. Bei peritonealem Tumorbefall wird das Peritoneum des kleinen Beckens einschließlich des Douglasperitoneums, des Blasenperitoneums und des Peritoneums der Kolonrinnen reseziert. Lässt sich makroskopische Tumorfreiheit erreichen, sollte auch die subphrenische Peritonektomie durchgeführt werden.
Die infragastrische Omentektomie ist ein wesentlicher Bestandteil der Ge-samtoperation, da tumoröse Absiedelungen im Omentum gehäuft nachweisbar sind. Die infragastrische Resektion erfolgt durch Absetzung der einzelnen gastroepiploischen Gefäße. Dieses Vorgehen erlaubt die Inspektion, Austastung und ggf. Resektion von Tumoren im Bereich der Bursa omentalis.
In fortgeschrittenen Stadien ist in mehr als der Hälfte der Fälle ein tumoröser Befall der pelvinen und paraortalen Lymphknoten nachweisbar (12). Ein isolierter paraaortaler Befall der Lymphknoten ist aufgrund des Lymphabflusses über die Ovarialgefäße auch ohne Nachweis von pelvinen Lymphknotenmetastasen möglich. Der prognostische Stellenwert der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wird kontrovers diskutiert (13-15). Die Zwischenanalyse einer prospektiv randomisierten Multicenterstudie zeigte, dass die Lymphadenektomie nur dann die Prognose günstig beeinflusst, wenn klinisch auffällige Lymphknotenstationen entfernt wurden. Bis zur Vorlage der endgültigen Ergebnisse sollte die Lymphadenektomie bei vergrößerten Lymphknoten und bei erfolgreich durchgeführter intraabdominaler Tumorresektion mit Tumorresten < 1 cm durchgeführt werden (16).
Typische Lokalisationen von tumorösem Darmbefall sind der ileozökale Übergang, das Querkolon und das Rectosigmoid. Die Mehrzahl der Untersuchungen weist darauf hin, dass durch großzügige Indikationsstellung zur Darmresektion die Rate an makroskopischer Tumorfreiheit erhöht und dadurch die Prognose verbessert werden kann (2, 15, 17-19). Da die Appendix auch im frühen Stadium häufig befallen ist, wird die routinemäßige Appendektomie empfohlen. Bei Vorliegen der seltenen intrahepatischen Metastasen sollte die Radikalität zurückgenommen werden. Bei Vorliegen eines isolierten malignen Pleuraergusses ist ein radikales Vorgehen sinnvoll, da die postoperative Chemotherapie gute Ansprechraten zeigt und die Prognose durch die radikale intraabdominale Tumorresektion positiv beeinflusst werden kann. Zur Erlangung makroskopischer Tumorfreiheit kann bei Befall des Ureters die Resektion mit Blasenneuimplantation (Psoas Hitch Bladder) ggf. auch die Blasenteilresektion sinnvoll sein.

Second-look Operation
Der Nachweis einer mikroskopischen Komplettremission ist trotz moderner apparativer Diagnostik nur durch die Second-Look Operation (SLO) möglich. Nachdem über viele Jahre die SLO routinemäßig praktiziert wurde, konnte in prospektiven Studien gezeigt werden, dass durch dieses Vorgehen die Überlebenszeit nicht positiv beeinflusst wird. Etwa die Hälfte aller Patientinnen, die bei der SLO als tumorfrei beurteilt wurden, entwickelten innerhalb von zwei Jahren ein Rezidiv. Weder die im Rahmen der SLO durchgeführte Tumorreduktion noch die Zweitlinien-Chemotherapie führten zu einer Verbesserung der Gesamtprognose, so dass die SLO nicht mehr fester Bestandteil der Primärtherapie ist.(20-22)

Grenzen der operativen Radikalität
Die oben beschriebene operative Primärtherapie ist bei entsprechender perioperativer Vorbereitung und interdisziplinärem Vorgehen mit einer vertretbaren Morbidität und Mortalität assoziiert. Bei Befall des Oberbauchs mit Beteiligung des Zwerchfells, der Leber, Milz und des Pankreas steigt bei radikaler Tumorreduktion die Morbidität und Mortalität signifikant, so dass bei Tumorbefall im Oberbauch ein individualisiertes operatives Vorgehen empfohlen wird (23). Die erhöhten Morbiditäts- und Mortalitäsraten werfen die Frage nach modifizerten Operationsverfahren auf. Patientinnen mit ungünstigen operativen Ausgangskriterien könnten in Zukunft von einer primären Chemotherapie und folgenden Debulking-Operation profitieren.

Primäre Chemotherapie vor Debulking-Operation
Aufgrund der hohen Sensitivität gegenüber platinhaltiger Chemotherapie wurde zunehmend die radikale Tumorresektion empfohlen, um die postoperative Wirkung der Chemotherapie zu verbessern. Heute wird mit der postoperativen platin-/taxanhaltigen Chemotherapie eine weitere Verbesserung in Hinblick auf die progressionsfreie- und Gesamtüberlebenszeit erzielt (8, 24).
Trotz radikaler Operationen wird eine komplette Tumorfreiheit in ausgewiesenen onkologisch-operativen Zentren nur in etwa 50% erreicht (23, 25). Eine Verbesserung der Gesamtprognose könnte möglicherweise durch Verbesserung der Operabilität und der damit verbundenen höheren Tumorresektionsrate erzielt werden. In Analogie zum therapeutischen Vorgehen beim prognostisch ungünstigen Ösophagus- und Magenkarzinom scheint daher die neoadjuvante Therapie auch beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom aussichtsreich zu sein und ist Gegenstand klinischer Untersuchungen (26, 27)
Im Rahmen einer klinischen Studie wurden von unserer Arbeitsgruppe 193 Patientinnen mit Ovarialkarzinom FIGO IIIc behandelt. Neben dem postoperativen Tumorrest und dem Alter der Patientin erwies sich die vermehrte Aszitesbildung (> 500 ml) sowohl in der univariaten (p < 0.0001) als auch in der multivariaten (p < 0.001) Analyse als unabhängiger signifikanter Prognosefaktor beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (7) (Abb. 2). Der histologische Differenzierungsgrad und der Lymphknotenstatus erwiesen sich in der univariaten nicht aber in der multivariaten Analyse als statistisch signifikant. Bei den Patientinnen mit geringer Aszitesproduktion (< 500 ml) konnte signifikant häufiger makroskopische Tumorfreiheit erzielt werden als bei den Patientinnen mit vermehrter Aszitesproduktion (> 500 ml) (p < 0.001) (7).
Basierend auf diesen Daten wurde eine prospektive Phase-II-Studie durchgeführt. Ziel dieser Studie war die Überprüfung eines neoadjuvanten Chemotherapiekonzepts zur Verbesserung der Operabilität und damit Verlängerung der Überlebenszeit bei Patientinnen mit ungünstigen operativen Ausgangskriterien (Aszites >500ml) (7).
Im Zeitraum von 1996-2000 wurden 63 Patientinnen mit Ovarialkarzinom FIGO IIIc rekrutiert. 31 Patientinnen mit vermehrter Aszitesbildung (>500 ml) erhielten nach histologischer Sicherung durch Laparoskopie zunächst drei Zyklen einer primären Chemotherapie mit Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2) im dreiwöchentlichen Intervall. Postoperativ folgten drei weitere Zyklen der Chemotherapie. Alternativ wurde bei reduziertem Allgemeinzustand eine Monotherapie mit Carboplatin (AUC 5) durchgeführt. 32 weitere Patientinnen erhielten nach der Operation die konventionelle Standardtherapie mit 6 Zyklen Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2) im dreiwöchentlichen Intervall.
Makroskopische Tumorfreiheit konnte signifikant häufiger in der Gruppe der neoadjuvant behandelten Patientinnen im Vergleich zur Kontrollgruppe erzielt werden. Unter Einschluss aller Patientinnen mit Tumorrest ≤ 2 cm zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Tumorresektionsrate von 84% in der Studiengruppe gegenüber nur 63% in der Kontrollgruppe (p=0.04) (7). Neben der verbesserten Tumorresektionsrate, zeigte sich eine signifikant verlängerte me-diane Überlebenszeit mit 42 Monaten bei den neoadjuvant behandelten ge-genüber nur 23 Monaten bei den konventionell behandelten Patientinnen
(p = 0.007) (Abb. 3). Die perioperative Morbidität und Mortalität war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die dargestellte prospektiv durchgeführte Phase-II-Studie belegt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie bei ausgewählten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu einer signifikanten Verbesserung der Tumorresektionsrate mit günstigeren Überlebenszeitverläufen führen kann.
Zahlreiche retrospektive Studien zeigen, dass die primäre (neoadjuvante) Chemotherapie im Vergleich zur konventionellen Therapie zumindest nicht zu einer Verschlechterung der Gesamtprognose führt (28, 29). Eine Studie ließ Vorteile bei Patientinnen mit ausgedehnt disseminierter Tumorerkrankung und hoher Tumorlast erkennen (29), andere retrospektive Untersuchungen haben keinen eindeutigen Vorteil der primären (neoadjuvanten) Chemotherapie aufzeigen können. Ein unmittelbarer Vergleich der publizierten Ergebnisse ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Einschlusskriterien und Studiendesigns schwer möglich. Die Mehrzahl der retrospektiven Studien wurden an sehr heterogenen Patientinnenkollektiven durchgeführt, ohne dass nach klinisch relevanten Prognosefaktoren stratifiziert wurde (28, 29). Weitere prospektive Untersuchungen zur neoadjuvanten Chemotherapie beim Ovarialkarzinom sind daher erforderlich. 3
Im Rahmen einer Anfang 2003 begonnenen deutschen multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase-II-Studie wird der Stellewert des Konzepts der neoadjuvanten Therapie beim Ovarialkarzinom geprüft (Abb. 4). Im Rahmen dieser Studie wird zunächst die optimale Anzahl der präoperativ zu verabreichenden Chemotherapiezyklen bei Patientinnen mit vermehrter Aszitesbildung ermittelt, um dann in einer Phase-III-Studie die neoadjuvante Therapie mit der konventionellen Behandlung zu vergleichen. Eine Reihe von aktuellen Untersuchungen weisen darauf hin, dass neben der Verbesserung der Operabilität und der Gesamtprognose auch die Lebensqualität der neoadjuvant behandelten Patientinnen signifikant verbessert wird (7, 30). Trotz dieser Daten muss betont werden, dass das Konzept der neoadjuvanten Therapie beim Ovarialkarzinom derzeit ausschließlich unter Studienbedingungen erfolgen sollte, so dass die klassische Therapie
des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (Tumordebulking gefolgt von postoperativer Chemotherapie) weiterhin als Goldstandard anzusehen ist.

Fazit
Die Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms besteht aus einer möglichst vollständigen Tumorresektion, gefolgt von postoperativer platin/taxanhaltiger Chemotherapie. Die Therapie der Patientinnen sollte in onkologisch-operativen Zentren erfolgen, da sich hierdurch die Prognose positiv beeinflussen lässt.
Neue Daten deuten darauf hin, dass das Konzept der neoadjuvanten Therapie beim Ovarialkarzinom nicht nur zu einer Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch zur erhöhter Tumorresektionsrate mit verlängertem medianen Überleben im Vergleich zum konventionellen Vorgehen führt. Da die neoadjuvante Therapie noch als experimentell anzusehen ist, sollten Patientinnen derzeit ausschließlich unter Studienbedingungen therapiert werden, prospektive Studien werden derzeit durchgeführt, um den endgültigen Stellenwert der neoadjuvanten Therapie beim Ovarialkarzinom zu untersuchen.

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