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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. Februar 2004 Onkolytische Herpes-simplex-Viren: Neue therapeutische Plattform zur Behandlung maligner Gehirntumore

Neue Substanzen

Stefan Ries, Martinsried

Onkolytische Herpes-simplex-Viren befinden sich derzeit als vielversprechende neue Therapieform für die Behandlung maligner Erkrankungen in klinischer Entwicklung. Grundlegendes Prinzip dieser Therapie ist eine zielgerichtete Vermehrung der verabreichten onkolytischen HSV Vektoren im Tumorgewebe einhergehend mit dessen kompletter Zerstörung. Aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften besitzt die „Virotherapie“ ein hohes Potential sich als effektive Therapie für die Behandlung von Krebs in naher Zukunft zu etablieren.
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Obgleich es bei der Entwicklung neuer Therapieformen gegen Krebs, etwa auf dem Gebiet der Chemo- und Strahlentherapie, während der letzten Jahrzehnte deutliche Fortschritte gab, gilt bis heute ein Großteil aller bösartigen soliden Tumoren als unheilbar. Die verfügbaren Therapien sind oftmals durch einen geringen therapeutischen Index zwischen Krebszellen und gesunden Zellen gekennzeichnet, was oftmals massive Therapie-Nebenwirkungen nach sich zieht. Dies ist auch ein Grund dafür, weswegen sich die Onkologie zunehmend der Behandlung dieser, für den Patienten unangenehmen und teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen widmet.
Es besteht ein klarer Bedarf an neuartigen Medikamenten, die nicht nur eine deutlich verbesserte Wirksamkeit und Selektivität gegenüber bösartigem Gewebe aufweisen, sondern auch auf neuartigen Wirkungsmechanismen basieren, und die in Verbindung mit bestehenden Therapien nicht zu Kreuzresistenzen führen. Onkolytische Viren besitzen ein großes Potenzial, alle diese Kriterien zu erfüllen. Die Therapie mit onkolytischen Viren gegen Krebs basiert auf dem Prinzip der direkten Zerstörung von Krebszellen bedingt durch den lytischen Replikationszyklus der eingesetzten Viren. Zusätzlich kann bei den Patienten eine Immunreaktion gegen die während der Zelllyse freigesetzte Tumor-Antigene induziert werden, die in der Lage ist, auch weit gestreute Tumorzellen zu eliminieren. Bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde begonnen, das Prinzip der Virotherapie (damals mit Wildtyp-Viren) an Krebspatienten zu untersuchen. Jedoch waren diese ersten Studien assoziiert mit teils schweren Nebenwirkungen – verursacht durch die natürliche Pathogenität der verwendeten Wildtyp-Viren – und großen Schwankungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit. Massive Fortschritte auf dem Gebiet der Tumor-Molekularbiologie sowie die Verfügbarkeit und Verbesserung von Technologien zur gentechnischen Modifikation vieler Virusspezies ermöglichen heute die Entwicklung von replikationsselektiven Virusvektoren, die in der Lage sind, gezielt maligne Tumore zu zerstören ohne das umliegende gesunde Gewebe maßgeblich zu schädigen.

Onkolytische (replikationsselektive) Viren
Tumorzellen und virusinfizierte Zellen weisen eine große Ähnlichkeit miteinander auf. In beiden Fällen werden Signalübertragungswege, welche den geordneten Zellteilungsablauf koordinieren, funktionell derart moduliert, dass ein unkontrolliertes Zellwachstum erreicht wird. Heute gilt es als erwiesen, dass die Entstehung von Tumoren ein schrittweiser Prozess ist, bei dem sich Mutationen in Tumorsuppressoren und Onkogenen über einen längeren Zeitraum anhäufen und letztlich ein Ungleichgewicht zwischen Wachstum und Wachstumskontrolle schaffen. Dies geschieht durch eine veränderte Expression oder Funktion der betroffenen Gene. Auf diesem Weg können wichtige Kontrollpunkte des Zellzyklus umgangen werden, z.B. werden an der zellulären DNA-Replikation beteiligte Enzyme überexprimiert. Interessanterweise haben Viren während ihrer evolutionären Anpassung an ihren Wirt Genprodukte hervorgebracht, die in infizierten ruhenden Zellen eine Aktivierung des Zellzyklus auslösen, wie sie physiologisch gewöhnlich mittels Wachstumsfaktoren erzielt wird. Diese virusinduzierten Prozesse bedingen die Expression von zellulären Enzymen, die zur Replikation des viralen Genoms benötigt werden. Mit der Freisetzung der neu entstandenen Viren kommt es schließlich zur vollständigen Auflösung und zum Tod der infizierten Wirtszelle. Während viele Wildtypen-Viren über die Möglichkeit verfügen, eine Vielzahl normaler Zellen im Körper zu infizieren, sich darin zu vermehren und sie schließlich durch ihre Freisetzung zu zerstören, handelt es sich bei den in der Virotherapie eingesetzten onkolytischen Viren um abgeschwächte – sogenannte attenuierte – Versionen von Viren (1).
Dem Genom dieser attenuierten Viren wurden definierte Gensegmente entfernt, was nach sich zieht, dass ihr replikatives Potential nun auf diejenigen Zellen beschränkt ist, welche bereits zum Zeitpunkt der Infektion alle für die Virusreplikation benötigten Enzyme zur Verfügung stellen – Tumorzellen (Abbildung 1). 0
Weiterhin bewirkt die Replikation der onkolytischen Viren im Tumorgewebe eine Amplifikation der ursprünglich verabreichten Dosis direkt und innerhalb des Tumors. Da gesundes Gewebe die Vermehrung dieser Viren nicht unterstützt, sollte diese Form der Krebstherapie nur ein geringes Nebenwirkungsspektrum aufweisen. Aufgrund der einzigartigen Eigenschaften von onkolytischen Viren kann erwartet werden, dass der therapeutische Index dieser neuartigen Behandlungsmethode gegenüber Standardtherapien deutlich höher sein wird. Zusätzlich zur direkten Zellzerstörung können onkolytische Viren entzündliche Zytokinreaktionen auslösen sowie eine T-Zell-vermittelte Immunität induzieren.
Onkolytische Herpes-simplex-Viren (HSV)
Ein derzeit in der Erprobungsphase für die Krebstherapie befindliches Virus ist das Herpes-Simplex-Virus (HSV) (2). HSV ist ein humanes, neurotropes Virus aus der Unterfamilie der a-Herpes-Viren. Es existieren zwei Serotypen, Typ 1 (HSV-1) und Typ 2 (HSV-2). HSV ist allgegenwärtig in der menschlichen Bevölkerung und verursacht nur in extrem seltenen Fällen schwere Krankheiten. Im allgemeinen verursachen Infektionen mit HSV nur leichte Symptome, etwa das Auftreten von Lippenbläschen. Zur Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit sowie für eine hohe Sicherheit wurde das HSV-Virus gentechnisch so verändert, dass - bei unverändert vorhandener Fähigkeit zur Replikation in bösartigen Zellen - die toxische Wirkung auf gesunde Zellen minimal ist.
HSV stellt sich aufgrund verschiedener biologischer Eigenschaften für die Virotherapie mit onkolytischen Viren als geeigneter Kandidat dar: Es infiziert nach Verabreichung auf unterschiedlichsten Routen in vivo Tumorzellen, die sich von einer Vielzahl verschiedener Gewebe ableiten können. Die Biologie dieser Viren sowie ihr Lebenszyklus in den infizierten Wirtszellen ist gründlich erforscht, und die Funktionen der meisten seiner Gene sind identifiziert und bereits charakterisiert. Außerdem wird nur eine relativ geringe Menge an Viren zur effektiven Zerstörung der infizierten Wirtszellen benötigt, welche gewöhnlich bereits innerhalb weniger Stunden eintritt. Wichtig ist auch zu erwähnen, dass antivirale, und für die Anwendung beim Menschen bereits zugelassene Medikamente zur Verfügung stehen, die jederzeit eine Beendigung der Virusvermehrung im Patienten ermöglichen. Dieser letztgenannte Punkt stellt einen hohen Sicherheitsaspekt der Virotherapie mit onkolytischen HSV-Vektoren dar.

G207 zur Behandlung von bösartigen Gehirntumoren
G207 ist ein mehrfach genetisch veränderter HSV-Vektor, ursprünglich entwickelt zur Behandlung von bösartigen Gehirntumoren (3). Bei beiden Kopien des Neurovirulenzgens, g34.5, wurden Segmente deletiert, welche die Genfunktionen ausschalten. Auch der virale UL39-Lokus wurde funktionell inaktiviert. Das g34.5-Gen ist eine der Haupt-Determinanten der Pathogenität von HSV. Gewöhnlich löst die Virusinfektion in den infizierten Wirtszellen eine Signalkaskade aus, die ein Abschalten der zellulären Proteinsynthese verursacht. Dies resultiert in einer abortiven Virusinfektion in gesunden Zellen, was als zellulärer Schutzmechanismus betrachtet wird. Wildtyp-HSV hat während der Evolution das g34.5-Genprodukt hervorgebracht, um diesem zellulären antiviralen Schutzmechanismus entgegenzuwirken und seine effiziente Vermehrung in der infizierten Wirtszelle zu bewirken. Hingegen können sich Viren, deren g34.5-Gen funktionell zerstört ist, in normalen Zellen nicht mehr vermehren. Interessanterweise sind in vielen Tumorzellen, welche Mutationen im Ras-Onkogen aufweisen – eine der am häufigsten auftretende Veränderung in bösartigen Tumoren - die oben dargestellten Signalübertragungswege, welche eine unkontrollierte Virusvermehrung blockieren können, unterbrochen. Obwohl der Mechanismus der funktionellen Komplementierung des fehlenden g34.5-Gen durch mutierte Formen von zellulären Ras-Onkogenen in infizierten Tumorzellen noch nicht vollständig verstanden ist, ist das g34.5-Genprodukt für eine effiziente Replikation in diesen Tumoren überflüssig (4). Das UL39 Genprodukt – das zweite in G207 deletierte Gensegment - kodiert für die virale Ribonukleotid-Reduktase, einem Enzym, das ebenfalls für die Virusreplikation in normalen Zellen von essentieller Bedeutung ist. Da aktiv teilende Zellen, z.B. Tumorzellen, vermehrt eine zelluläre Form der Ribonukleotid-Reduktase exprimieren, kann diese die fehlende virale Enzymaktivität zu ersetzen. Dieser Mechanismus beschränkt die Replikation von G207 auf sich aktiv teilende Zellen. Die multiplen Deletionen von Gensegmenten, die sich zudem über einen weiten Bereich des viralen Genoms erstrecken, machen eine Revertierung – verursacht durch homologe Rekombination - des onkolytischen Vektors G207 zum Wildtyp höchst unwahrscheinlich.
Glioblastome stellen die größte Gruppe der primären bösartigen Gehirntumoren des Menschen dar. Trotz aggressiver Behandlungsmethoden wie Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie enden diese Tumoren für den Patienten immer tödlich. Die Prognose für Patienten, welche an Glioblastomen erkrankt sind, ist extrem schlecht, und gehört mit einer mittleren Überlebenszeit von ca. 6 bis 9 Monaten bei rezidivierenden Tumoren zu den am ungünstigsten aller soliden Tumoren. Das Screening einer Vielzahl humaner Glioblastom-Zelllinien hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber G207 hat gezeigt, dass der untersuchte Vektor in der Lage ist, eine große Mehrheit der untersuchten Zelllinien bereits kurz nach Infektion mit G207 komplett zu lysieren. In Studien an Primärzellkulturen von normalen Astrozyten und Neuronen zeigte dieselbe Dosis von G207 hingegen keinerlei zytopathische Wirkung. Darüber hinaus wurden die anti-tumorale Wirksamkeit und die Sicherheit von G207 in einer Vielzahl von Tiermodellen demonstriert, einschließlich subkutaner und intrakranialer Tumoren.
Angesichts der vielversprechenden präklinischen Studienergebnisse zur anti-tumoralen Wirkung und Sicherheit von G207, wurde eine klinische Phase-I-Studie an Patienten mit wiederkehrendem bösartigem Glioblastom durchgeführt. Insgesamt wurden in dieser kontrollierten Studie 21 Patienten mit steigenden Dosen G207 behandelt.
Die Behandlung mit G207 war für die Patienten gut verträglich und es wurden keinerlei gravierende Nebenwirkungen – verursacht durch G207 – beobachtet. Obwohl das primäre Ziel der durchgeführten Phase-I-Studie eine Evaluierung der Sicherheit dieser neuartigen Therapieform war, wird es als sehr vielversprechend gesehen, dass zwei Patienten auch fünf Jahre nach Diagnosestellung und Behandlung mit G207 noch am Leben sind, und damit deutlich die hinsichtlich dieser Erkrankung typische Lebenserwartung überschritten haben.

Ausblick
Der Einsatz von replikationsselektiven Herpes-simplex-Viren für die Behandlung von Gehirntumoren ist in weniger als 10 Jahren von einer zunächst interessanten Forschungsidee zur klinischen Erprobung am Menschen vorangeschritten. Der therapeutische Index, und letztendlich die zu erwartenden klinischen Erfolge dieser neuen Therapieform für bösartige Gehirntumore, sind durch ein komplexes Zusammenspiel und Gleichgewicht von patientenspezifischen und viralen Faktoren bedingt. Viele Fragestellungen müssen in der Zukunft noch ausführlicher untersucht werden, etwa die Rolle des Immunsystems. Zusätzlich mehren sich die Anzeichen, dass eine Synergie zwischen der Behandlung mit onkolytischen HSV Vektoren und klassischen Therapieformen, Chemo- und Strahlentherapie, existiert. Dieses Phänomen ist besonders wichtig und vielversprechend, da beide Behandlungsmethoden auf unterschiedlichen Mechanismen der Krebszerstörung basieren und aus diesem Grund eine Kreuzresistenz als unwahrscheinlich zu erachten ist.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vielversprechenden Ergebnisse der durchgeführten klinischen Studien neuen Grund zur Hoffnung geben, mittels Einsatz onkolytischer Viren in naher Zukunft eine erfolgreiche Therapie für Gehirntumore und andere maligne Erkrankungen in Händen zu haben.

Quelle: Danksagung
Für die Unterstützung bei der Bearbeitung und Erstellung dieses Manuskriptes möchte ich mich an dieser Stelle bei Claudia Czech herzlich bedanken.

Literatur
[1] C. Biederer, S. Ries, C.H. Brandts, F. McCormick, Replication-selective viruses for cancer therapy, J. Mol. Med. 80 (2002) 163-175.
[2] S. Varghese, S.D. Rabkin, Oncolytic herpes simplex virus vectors for cancer virotherapy, Cancer Gene. Ther. 9 (2002) 967-978.
[3] T. Mineta, S.D. Rabkin, T. Yazaki, W.D. Hunter, R.L. Martuza, Attenuated multi-mutated herpes simplex virus-1 for the treatment of malignant gliomas, Nat Med. 1 (1995) 938-943.
[4] F. Farassati, A.D. Yang, P.W. Lee, Oncogenes in Ras signalling pathway dictate host-cell permissiveness to herpes simplex virus 1, Nat. Cell. Biol. 3 (2001) 745-750


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