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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. März 2014 Neutropenie-Behandlung: Lipegfilgrastim ist Referenzwirkstoff Pegfilgrastim nicht unterlegen

"Intensive Chemotherapien werden heute zunehmend auch bei älteren Patienten eingesetzt. Allerdings haben Ältere häufiger eine schwache Immunabwehr und weitere Komorbiditäten, die Verschiebungen der Chemotherapie-Zyklen oder Dosisreduktionen notwendig machen können", sagte Prof. Helmut Ostermann, München. Die Wirksamkeit der Chemotherapie insgesamt wird so jedoch verringert. Daher ist es außerhalb des palliativen Settings ein wichtiges Therapieziel, eine adjuvante, möglicherweise kurative Chemotherapie möglichst im vorgegebenen Zeitraum durchzuführen - unter Zuhilfenahme supportivmedizinischer Behandlung mit G-CSF. Mit dem nun in Deutschland zugelassenen Lipegfilgrastim gibt es eine weitere Option, die Dauer der Chemotherapie-assoziierten Neutropenien zu verkürzen und die Inzidenz febriler Neutropenien zu vermindern.

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"Sowohl das individuelle Risiko jedes Patienten als auch das Risiko des ausgewählten Chemotherapie-Regimes für das Auftreten einer febrilen Neutropenie muss in die Überlegung miteinbezogen werden, ob G-CSF verabreicht werden soll oder nicht", sagte Ostermann. "Die Guidelines empfehlen, bei einer Chemotherapie, die mit mehr als 20% Risiko (z.B. Doxorubicin/Cyclophosphamid oder Etoposid/Cisplatin) für eine febrile Neutropenie einhergeht, eine G-CSF-Prophylaxe zu machen und bei < 10% Risiko (z.B. Paclitaxel/Carboplatin oder Gemcitabin/Cisplatin) darauf zu verzichten." Im intermediären Bereich zwischen 10-20% geben die Patienten-bezogenen Risikofaktoren (> 65 Jahre, schlechter Performance-Status, Hämoglobin < 12g/dl, febrile Neutropenie in der Anamnese) den Ausschlag. "Ein alter immobiler Patient mit Diabetes wird eine G-CSF-Prophylaxe also auch dann erhalten, wenn seine Chemotherapie nur ein 12%iges Neutropenie-Risiko aufweist, weil sein individuelles Risiko eben höher ist." Vor jedem Chemotherapie-Zyklus muss das Neutropenie-Gesamtrisiko neu bewertet werden.

Lonquex® ist zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien und zur Verminderung der Inzidenz von febriler Neutropenie bei erwachsenen Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung eine zytotoxische Chemotherapie erhalten (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen) zugelassen.

Für die Zulassung von Lipegfilgrastim maßgeblich waren zwei Phase-III-Studien: Die eine testete 6 mg Lipegfilgrastim gegen 6 mg Pegfilgrastim bei 1:1 randomisierten Brustkrebs-Patientinnen (n=202) unter einer Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel (1). Primärer Endpunkt war die Dauer der schweren Neutropenie im 1. Zyklus (Per-Protocol-Analyse), in der Lonquex® mit 0,7 Tagen im 1. Zyklus versus 0,8 unter Pegfilgrastim vergleichbar gut abschnitt und damit seine Nichtunterlegenheit bewies (p=0,126). Sekundärer Endpunkt war die rasche Erholung der neutrophilen Granulozyten im 1. Zyklus, diese war unter Lonquex® mit 5,9 Tagen versus 7,4 Tagen unter Pegfilgrastim signifikant um 1,5 Tage schneller (Abb. 1).

 

Abb. 1: Pivotale Phase-III-Nichtunterlegenheits-Zulassungsstudie (n = 202 Brustkrebspatienten).
 

Risiko im 1. Zyklus am höchsten

Weiterer sekundärer Endpunkt war die Inzidenz schwerer Neutropenien vom WHO-Grad 4 bzw. mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 x 109/l in den Zyklen 1-4. Hier traten unter Lipegfilgrastim 41 gegenüber 48 Ereignissen unter Pegfilgrastim im 1. Zyklus sowie 8 vs. 20 im 2. Zyklus auf, 8 vs. 11 im 3. Zyklus sowie in beiden Armen jeweils 11 Ereignisse im 4. Zyklus (nicht signifikant). "Die 6 mg-Dosierung von Lipegfilgrastim zeigte im 1. Zyklus höhere "Area under the curve" (AUC)-Werte als die gleiche Dosis Pegfilgrastim, was gerade im Hinblick darauf, dass das Risiko einer febrilen Neutropenie im 1. Zyklus einer Chemotherapie am höchsten ist, den Trend zu einer besseren antineutropenischen Aktivität durch Lipegfilgrastim mit erklären könnte", sagte Ostermann.

Die zweite Phase-III-Studie (2) prüfte Lipegfilgrastim gegen Placebo bei 375 NSCLC-Patienten. Die Inzidenz febriler Neutropenien ist bei dieser Entität durch die zum Einsatz kommende Chemotherapie (Cisplatin Tag 1 und Etoposid über 3 Tage, an Tag 4 Lipegfilgrastim) mit 10-20% eher gering. "Man war von einer Inzidenz von 8-18% für febrile Neutropenien im Placebo-Arm ausgegangen, tatsächlich lag die Inzidenzrate mit 5,6% aber darunter. Damit hatte die Studie nicht genug Patienten, um Signifikanz zu erreichen", erklärte Ostermann. "Hier wurde der primäre Endpunkt also zwar verfehlt, doch Dauer und Inzidenz der schweren Neutropenie waren im 1. Zyklus in der Lipegfilgrastim-Gruppe geringer (Median 2,3 ± 2,5 Tage, p<0,0001). Zudem konnten klinische Vorteile gegenüber Placebo gezeigt werden."

Spezifische, Enzymatische Glykopegylierung

"Mit einem enzymatischen Verfahren ist es gelungen, an der gleichen Stelle wie beim körpereigenen Filgrastim, nämlich an Threonin 134, einen Kohlenhydratkomplex anzuhängen. Über diesen Kohlenhydratlinker wurde Methoxypolyethylenglycol (mPEG) zur Vergrößerung des G-CSF um 20 KDalton konjugiert", so Prof. Theodor Dingermann, Frankfurt. "Dadurch wird das Molekül nicht nur an die natürliche Erscheinungsform angepasst, sondern es wird mit 40 kD größer und damit weniger nierengängig." Das glykopegylierte G-CSF hat eine längere Halbwertszeit als das kurzwirksame Filgrastim und muss deshalb nur einmal pro Chemotherapiezyklus gegeben werden.

Kein Biosimilar, sondern ein neues langwirksames G-CSF


Diese Glykopegylierung ist ein anderes Verfahren als das, das zur Herstellung von Pegfilgrastim verwendet wird.  Daher handelt es sich bei Lipegfilgrastim nicht um ein Biosimilar, sondern um ein langwirksames Molekül mit neuen Eigenschaften.

Lipegfilgrastim hat das gleiche Anwendungsgebiet wie andere G-CSF-Präparate, muss aufgrund des innovativen Herstellungsverfahrens, der seitenspezifischen Glykopegylierung, Phase I bis Phase III der Zulassungstudien durchlaufen wie jedes neue Medikament. Daher gibt es gegenwärtig noch keine Daten zu pädiatrischen Patienten oder autologen Stammzelltransplantationspatienten. Es liegen außerdem keine Daten zu Patienten über 75 Jahre vor, allerdings haben die bisherigen Studien gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Lipegfilgrastim bei Älteren bis 74 Jahre ähnlich verläuft wie bei Jüngeren und dass keine Dosisanpassungen notwendig werden bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen“, bemerkte Ostermann. Eine häufige Nebenwirkung seien Knochenschmerzen, sagte Ostermann. "Dabei handelt es sich im Grunde weniger um eine Nebenwirkung als vielmehr um einen Wirksamkeitsnachweis, denn es zeigt, dass das Medikament funktioniert und neue Zellen gebildet werden. Die Schmerzen sind mit Paracetamol gut behandelbar."

"Teva Specialty Medicines konzentriert sich in seiner Pipeline dezidiert auf die Bereiche Neurologie, Pneumologie, Analgesie und Onkologie", sagte Teva-Geschäftsführer Dr. med. Leyck Dieken. Lonquex® ist bereits das vierte Bio-pharmazeutikum der Teva-Gruppe, das von der EMA zugelassen wurde. „Der Standort Ulm mit 3.200 Mitarbeitern bietet einen hohen Qualitätsstandard und kann Lieferengpässe so gut wie ausschließen, weil fast alles in unserer eigenen Produktionsanlage hergestellt wird“, schloss Dr. Hermann Allgaier, Merckle Biotech.

ab


Teva-Launch-Pressekonferenz "Lonquex® - das neue langwirksame G-CSF", Ulm, 25.11.13.


Literaturhinweise:

(1) Bondarenko I et al. BMC Cancer 2013, 13:386, doi:10.1186/1471-2407-13-386.
(2) Fachinformation Lonquex®, Stand Juli 2013.
 

Mit freundlicher Unterstützung der Teva GmbH


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