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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juni 2018
Seite 3/4



 
Diagnostik
 
Die Diagnostik stützt sich auf das klinische Syndrom, MRT, EEG, Liquordiagnostik, Antikörperdiagnostik und Tumorsuche, sowie umfassende Labor-untersuchungen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen. Ausgeschlossen werden sollten neben erregerbedingten Enzephalitiden, zerebrovaskuläre Ursachen, primäre und sekundäre Hirntumoren, neurodegenerative Erkrankungen, metabolische und septische Enzephalopathien, Medikamenten- und Drogenintoxikationen, Entzugssyndrome und rheumatologische Erkrankungen, insb. Sarkoidose und Lupus.
 
In der MRT des Kopfes sind typische Zeichen einer Antikörper-assoziierten Enzephalitis fokale hyperintense FLAIR und T2-Läsionen, die jedes Hirnareal mit Betonung von mesiotemporalen Strukturen betreffen können. Das EEG kann auch beim Fehlen von epileptischen Anfällen hilfreich sein. Neben der häufig auftretenden diffusen Theta- und Delta-Aktivität, sind auch Herdbefunde oder bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis spezifische EEG-Muster zu finden. Hier sind bei ca. 30% der Patienten generalisierte, meist synchrone, langsame Delta-Aktivitäten mit aufgelagerter schneller Beta-Aktivität, sog. „extreme delta brush“, zu sehen. Liquorchemisch können eine leichte, meist lymphozytäre Pleozytose (> 5 Zellen/µl), eine intrathekale IgG-Synthese, liquorspezifische oligoklonale Banden oder eine Eiweißerhöhung vorliegen.
 
Die Antikörperuntersuchung sollte idealerweise im Serum und Liquor erfolgen, da in einigen Fällen die Antikörper nur im Liquor nachweisbar sind. Bestimmte Symptome oder Syndrome können zwar auf einen speziellen Antikörper hinweisen, da aber keine zwingende Zuordnung zwischen klinischem Syndrom und Antikörper besteht, sollten immer die gängigsten Antikörper getestet werden. D.h. nicht mehr nur intrazelluläre paraneoplastische Antikörper, sondern auch Antikörper gegen Zelloberflächenproteine. Wichtig ist zu beachten, dass einige Antikörper auch bei Gesunden im Serum nachweisbar sind. Daher sollte die Bewertung des Antikörper-Befundes nur unter Beachtung des klinischen Syndroms erfolgen. Der Antikörper-Titer eignet sich nicht als Parameter für die Prognose oder den Verlauf, auch wenn Untersuchungen bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitiden eine Korrelation zwischen Krankheitsverlauf und Antikörper-Titer im Liquor vermuten lassen. Eine Korrelation zwischen Antikörper-Titer und Symptomschwere konnte bisher nicht bestätigt werden.
 
Eine Tumorsuche sollte bei jedem begründeten Verdacht einer Autoimmun-Enzephalitis erfolgen. Hierfür sollte nicht auf die Antikörperbefunde gewartet werden. Mögliche Tumoren lassen sich oft schon durch eine CT Thorax/Abdomen und eine gynäkologische (inkl. Mammographie) oder urologische Untersuchung nachweisen. Darüber hinaus sind eine dermatologische Vorstellung, Gastroskopie und Koloskopie sowie ein FDG-PET sinnvoll. Wobei durch ein FDG-PET nicht nur Erkenntnisse zur Tumorlokalisation gewonnen werden können, sondern sich auch die Enzephalitisdiagnose durch bestimmte Stoffwechselmuster des Gehirns mittlerweile objektivieren lässt. Bei negativen Befunden sollte die Tumorsuche im Verlauf wiederholt werden, da die Autoimmun-Enzephalitis sich vor der Tumordiagnose manifestieren kann.
 
Unauffällige Befunde einzelner apparativer Untersuchungen schließen eine Autoimmun-Enzephalitis genauso wenig aus wie ein negativer Autoantikörper-Status. Je nach klinischem Syndrom, Antikörper und Studie zeigt das MRT in über 50% einen regelrechten zerebralen Befund. Bei der Anti-Lgi1-Antikörper-Enzephalitis fehlt in über 60% der Fälle eine Liquorpleozytose. Ganz allgemein schließt ein normaler Routine-Liquorbefund eine intrathekale IgG-Synthese oder das Vorhandensein von Autoantikörpern nicht aus. In einem Konsensus-Vorschlag von 2016 heben internationale Experten die klinische Definition hervor. Es werden Diagnosekriterien für eine mögliche, eine definitive und eine Antikörper-negative, aber wahrscheinliche Autoimmun-Enzephalitis vorgeschlagen (19).

 
Diagnostische Kriterien einer möglichen Autoimmun-Enzephalitis
 
1. Subakuter Beginn (weniger als 3 Monate) von Gedächtnisstörungen,
    Bewusstseinsstörung oder psychiatrischen Symptomen
2. Mind. eins der folgenden:
            a) Neue fokale ZNS (zentrales Nervensystem)-Symptome
            b) Epileptische Anfälle (neu aufgetreten)
            c) Liquorpleozytose (> 5 Zellen/µl)
            d) MRT-Veränderungen suggestiv für Enzephalitis
3. Ausschluss von Differentialdiagnosen: Erreger-bedingte ZNS-Infektionen,
    zerebrovaskuläre Ursachen, primäre und sekundäre ZNS-Tumoren,
    metabolische und septische Enzephalopathien, Medikamenten- oder
    Drogenintoxikationen oder Entzugssyndrome, Creutzfeld-Jakob-Krankheit
    und rheumatologische Erkrankungen, insb. Sarkoidose und Lupus









 
 
Diagnostische Kriterien einer definitiven Autoimmun-Enzephalitis
 
1. Subakuter Beginn (weniger als 3 Monate) von Gedächtnisstörungen,
    epileptischen Anfällen oder psychiatrischen Symptomen
2. Bilaterale MRT-Veränderungen des medialen Temporallappens
    (PET ist vlt. sensitiver)
3. Mind. eins der folgenden:
            a) Liquorpleozytose (> 5 Zellen/µl)
            b) EEG mit epileptischer oder slow wave Aktivität temporal
4. Ausschluss von Differentialdiagnosen: Lupus, Sjörgren, Kikuchi,
    Behcet, Gliom, Herpes, Syphilis, Whipple
 
Falls eines der ersten 3 Kriterien nicht zutrifft, kann die Diagnose einer
definitiven limbischen Enzephalitis nur bei positivem Antikörper-Befund
gegen Oberflächen-, synaptische oder onkoneuronale Proteine gestellt werden.











 
 
Kriterien einer Antikörper-negativen, aber wahrscheinlichen
Autoimmun-Enzephalitis (19)

 
1. Schnell progrediente (weniger als 3 Monate) Gedächtnisstörung
    (Kuzzeitgedächtnisverlust), Bewusstseinsstörung oder psychiatrische
    Symptome
2. Ausschluss von anderen gut definierten Autoimmun-Enzephalitis-
    Syndromen (Bickerstaff-Enzephalitis, akute disseminierte
    Enzephalomyelitis)
3. Fehlender Nachweis von gut charakterisierten Autoantikörpern im Serum
    und Liquor und mind. 2 der folgenden Kriterien:
            a) MRT-Veränderungen suggestiv für Enzephalitis (ausgeschlossen
                einige mitochondriale oder metabolische Ursachen von
                symmetrischen Veränderungen)
            b) Liquorpleozytose, Liquor-spezifische oligoklonale Banden oder
                erhöhter Liquor-IgG-Index oder beides
            c) Hirnbiopsie mit Nachweis von inflammatorischen Infiltraten und
                Ausschluss anderer Erkrankungen (z.B. Tumor)
4. Ausschluss von Differentialdiagnosen








 
























Therapie
 
Die Therapie basiert auf der Eliminierung der Antikörper und bei paraneoplastischer Genese auf der Tumorbehandlung. Hinzu kommen symptomatische und supportive Therapiemaßnahmen. Mit dem Therapiebeginn sollte nicht bis zum Erhalt der Antikörperbefunde gewartet werden. Eine frühe und konsequente Therapie ist entscheidend für die Prognose. Bis zum jetzigen Zeitpunkt fehlen randomisierte Therapiestudien. Es wird eine Erstlinientherapie mit Steroiden (3-5x 1 g Methylprednisolon i.v.) in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen (5x 0,4 g/kg KG) oder Plasmapherese/Immunadsorption empfohlen. Bei paraneoplastischer Genese ist die Tumorentfernung bzw. -behandlung auch für die Rückbildung der neurologischen Symptome dringend notwendig. Nicht jede Autoimmun-Enzephalitis spricht gleichermaßen auf die Erstlinientherapie an. Bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kommt es oft erst später zu einer Symptombesserung als z.B. bei der Anti-Lgi1-Enzephalitis, wobei das Erstansprechen wenig über das Langzeitergebnis aussagt. Im Idealfall ist ca. 1-3 Wochen nach Therapiebeginn eine langsame Rückbildung der Symptome zu beobachten. Bei schwer betroffenen Patienten oder fehlender Besserung 2 Wochen nach Therapiebeginn kann eine Eskalation mit Rituximab (2x 1.000 mg im Abstand von 2 Wochen oder 4x 375 mg/m2 KOF im Abstand von einer Woche) und/oder Cyclophosphamid (750-1.000 mg/m2 KOF im Abstand von einem Monat über 3-6 Monate) durchgeführt werden. Die Erholungsphase kann teils bis zu mehrere Jahre dauern. Eine Langzeitimmunsuppression ist meist nicht notwendig. Bei Rückfällen und Rezidiven kommen abhängig vom klinischen Befund Erst- und Eskalationsmedikamente zum Einsatz. Bei Therapierefraktärität sind andere Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil) denkbar. Studien oder Empfehlungen gibt es diesbezüglich noch nicht (20).
 
Neben der kausalen Behandlung spielen symptomatische supportive Therapiemaßnahmen eine wichtige Rolle. Beispielhaft sind die antikonvulsive Einstellung und intensivmedizinische Maßnahmen bei Hypoventilation oder Delir zu nennen.
 
 

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