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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juni 2018
Seite 2/4



 
Enzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre synaptische Antigene
 
Anti-GAD65-Antikörper nehmen eine Zwischenstellung zwischen den onkoneuronalen Antikörpern gegen intrazelluäre Antigene und den synaptischen Antikörpern gegen Oberflächenproteine ein. Das Antigen, die Glutamat-Decarboxylase (65 kDa) liegt intrazellulär und ist durch die Decarboxylierung von Glutamat an der Synthese des inhibitorischen Neurotransmitters GABA (gamma-Aminobutyric acid) beteiligt. Anti-GAD65-Antikörper sind mit verschiedenen neurologischen und nicht-neurologischen Erkrankungen assoziiert. Sie kommen vor beim Stiff-Person-Syndrom, der zerebellären Ataxie, therapierefraktärer Epilepsie, limbischer Enzephalitis und Diabetes mellitus Typ 1. Anti-GAD65-Antikörper liegen in etwa bei 80% der neu diagnostizierten Diabetes mellitus Typ 1-Patienten vor, dabei sind die Spiegel beim Stiff-Person-Syndrom üblicherweise 100-fach höher als bei Diabetes mellitus. Eine Assoziation mit einem Tumor ist selten (< 10%) und wenn, dann sind oft weitere Autoantikörper, wie z.B. gegen GABA-B- oder GABA-A-Rezeptoren zu finden (4, 13).
 
Antikörper gegen Amphiphysin sind stark assoziiert mit Stiff-Person-Syndromen bei Frauen mit Mammakarzinomen oder SCLC. Amphiphysin ist ein intrazelluläres Protein, das in den synaptischen Vesikelzyklus involviert ist (14).
 
 
Enzephalitiden mit Antikörpern gegen synaptische Oberflächen-Antigene
 
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist die erste beschriebene und bisher am besten untersuchte Enzephalitis mit Antikörpern gegen Oberflächenproteine. Die Antikörper binden an die NR1/NR2-Untereinheit des NMDA-Rezeptors (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor), ein ionotroper Glutamatrezeptor, der eine wesentliche Rolle bei der synaptischen Plastizität spielt. Die Bindung des Antikörpers führt letztlich zu einer Rezeptorinternalisierung und damit Rezeptorinaktivierung. Die verminderte NMDA-Rezeptordichte lässt sich besonders im Temporallappen und genauer im Hippocampus nachweisen. Betroffen sind insbesondere junge Frauen im gebärfähigen Alter (> 70%). In bis zu 50% ist ein Ovarialteratom assoziiert. Andere assoziierte Tumoren sind sehr selten. Seit der Erstbeschreibung 2007 wurden über 1.000 Fälle beschrieben. Die Inzidenz liegt damit höher als bei jeder einzelnen erregerbedingten Enzephalitis. Die Erkrankung, für die oft eine persistierende retrograde Amnesie besteht, verläuft in typischen Stadien, die bei der Rückbildung in umgekehrter Reihenfolge durchlaufen werden. Zu Beginn steht eine unspezifische Prodromalphase (ca. 1 Woche) mit Abgeschlagenheit, Fieber, Diarrhoe und grippalem Infekt. Es folgen psychiatrisch-psychotische Symptome (Ängste, Verhaltens-auffälligkeiten, Manie, Depression, Halluzinationen, Wahn, Gedächtnisstörungen, Mutismus, Stupor). In ca. 75% der Fälle treten im weiteren Verlauf neurologische Symptome auf. Im Vordergrund stehen dann epileptische Anfälle und Bewegungsstörungen. Bewusstseinsminderungen und autonome Störungen wie Hypoventilation, Asystolie und Blutdruckentgleisungen führen zu oft längeren intensivmedizinischen Behandlungen. Die MRT (Magnetresonanztomographie) zeigt in ca. 70% ein unauffälliges Bild. Liquorchemisch lässt sich dafür fast immer eine leichte lymphozytäre Pleozytose mit überwiegend auch oligoklonalem IgG nachweisen. Der Nachweis der Antikörper ist im Liquor sensitiver als im Serum, wodurch in einzelnen Fällen selbst bei hohem Liquor-Titer keine Antikörper im Serum nachgewiesen werden können. Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Serum sind insbesondere mit niedrigem Titer (≤ 1:32) auch bei Gesunden zu finden. Das Ansprechen auf eine Immuntherapie ist prinzipiell gut, insbesondere bei einem frühen Therapiebeginn und falls notwendig früher Therapieeskalation. Nur in 5-20% der Fälle, überwiegend bei Patientinnen ohne assoziiertem Tumor und im 1. Jahr, kommt es zu Rückfällen. Um die 80% führen nach 2 Jahren ein selbstständiges Leben ohne alltagsrelevante Symptome. Oft persistieren jedoch subklinische Störungen des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit und der Impulskontrolle (15, 16).
 
Die häufigsten mit Anti-Caspr2-Antikörpern assoziierten neurologischen Syndrome sind die limbische Enzephalitis, die Neuromyotonie und das Morvan-Syndrom (Limbische Enzephalitis + Neuromyotonie). Darüber hinaus sind neuropathische Schmerzen, Schlafstörungen, zerebelläre Symptome und autonome Störungen zu beobachten. In über 50% der Fälle treten epileptische Anfälle auf. Der typische Patient ist ein 60-jähriger Mann (Median 60-65 Jahre, > 90% Männer). Die Manifestation der Erkrankung verläuft subakut oder chronisch. In ca. 20% ist ein Tumor assoziiert, dann oft ein Thymom. In diesen Fällen treten oft andere Thymom-assoziierte Autoimmunerkankungen wie eine Myasthenie auf. Anders als bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zeigt das MRT nur in 25% pathologische Befunde und entzündliche Liquorveränderungen finden sich bei maximal 40%. Trotz guter Effekte einer Immuntherapie, treten bei etwa 25% der Patienten Rückfälle auf. Caspr2 (contactin-associated protein 2) ist ein Zelladhesionsmolekül auf paranodalen Membranen, das mit einem anderen Zelladhäsionsmolukül, contactin 2 auf Gliazellen, eine extrazelluläre Diffusionsbarriere bildet und somit an der Organisation von VGKCs (voltage gated kalium channels) auf der juxtaparanodalen Membran von myelinisierten Axonen mitwirkt.
 
Anti-Lgi1-Antikörper vermitteln eine limbische Enzephalitis, die subakut oder chronisch verlaufen kann. Typisch sind brachiofazial-dystone Anfälle, die der Manifestation einer limbischen Enzephalitis lange vorausgehen können und die deutlich besser auf eine Immuntherapie als auf Antikonvulsiva ansprechen. Myoklonien oder eine Hyponatriämie treten in ca. 50% der Fälle auf. Männer sind häufiger betroffen und erkranken typischerweise nach dem 40. Lebensjahr. Bei 80% der Patienten finden sich für eine limbische Enzephalitis typische MR-morphologische Veränderungen. Der Liquor ist nur in max. 40% auffällig. Tumoren sind selten zu finden. Nach einem ersten guten Ansprechen auf eine Immuntherapie, persistieren bei über 60% der Patienten neurokognitive Defizite.
 
Lgi1 ist ein extrazelluläres Protein, das überwiegend intrahippocampal exprimiert wird und dessen Funktion nicht genau bekannt ist. Es bindet u.a. an die Transmembranproteine ADAM-22 und -23 und vermittelt eine Reduktion von postsynaptischen AMPA-Rezeptoren. Zudem scheint eine Komplexbildung mit VGKC möglich zu sein, wodurch es die schnelle Inaktivierung von Kaliumströmen inhibiert.
 
Anti-Caspr2- und Anti-Lgi1-Antikörper werden oft noch unter dem Begriff Anti-VGKC-Antikörper zusammengefasst, da sie im VGKC-Radioimmunoassay zu einem falsch positiven Befund führen und man vor der Identifizierung von Lgi1 und Caspr2 als Antigene davon ausgegangen ist, dass das relevante Antigen VGKC ist (Tab. 1) (17).
 
Tab. 1: Übersicht Antikörper-assoziierter Enzephalitiden.
Antikörper Antigen Lokalisation
des Antigens
klinische
Symptome/Syndrome
Tumor
Anti-Hu (ANNA-1 =anti-neuronal nuclear antibody) HuD, HuC, HuB (RNA-bindende Proteine) intrazellulär Sehr variabel, u.a. sensibel-betonte Neuropathie, Kleinhirndegeneration, Enzephalomyelitis > 90%, SCLC
Anti-Ri (ANNA-2) NOVA1, NOVA2 intrazellulär Variabel, v.a. Kleinhirndegeneration > 90%, SCLC, Mammakarzinom
Anti-(CV2/) CRMP5 collapsin response mediator protein 5 intrazellulär Variabel, besonders Chorea, Zerebellitis, Optikusneuritis > 90%, SCLC, Thymome
Anti-Ma2 Ma2 intrazellulär Limbische Enzephalitis, Hirnstammsyndrome > 90%, Testikuläre Keimzelltumoren
Anti-Yo (PCA1=anti-purkinje cell cytoplas-mic antibody type 1) cerebellar degeneration related protein 2 (CDR 2) intrazellulär Kleinhirndegeneration > 90%, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom
Anti-GAD65 Glutamat-Decarboxylase (65 kDa) intrazellulär Stiff-Person-Syndrom (SPS), Zerebelläre Ataxie, Epilepsie, Limbische Enzephalitis, Diabetes-mellitus Typ 1 < 10%
Anti-Amphiphysin Amphiphysin intrazellulär Stiff-Person-Syndrom (SPS), Enzephalomyelitis > 90%, SCLC, Mammakarzinom
Anti-NMDA-Rezeptor NMDA-Rezeptor Zelloberfläche Stadien: Prodromi, psychiatrische Symptome, epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen, autonome Störungen Bis zu 50%, Ovarialteratom
Anti-Lgi1 leucine-rich glioma inactvated 1 Zelloberfläche Limbische Enzephalitis, brachiofazial dystone Anfälle, Myklonien, Hyponatriämie < 10%
Anti-Caspr2 contactin-associated protein 2 Zelloberfläche Limbische Enzephalitis, Neuromytonie, Morvan Syndrom 20%, Thymome
Anti-AMPA-Rezeptor Glutamatrezeptor-Untereinheiten (GluR1 und GluR2) Zelloberfläche Limbische Enzephalitis 60%, SCLC, Mammakarzinom
Anti-GABA-B-Rezeptor GABA-B-Rezeptor B-I Untereinheit Zelloberfläche Limbische Enzephalitis, Zerebellitis 50%, SCLC
Anti-GABA-A-Rezeptor GABA-A-Rezeptor Zelloberfläche Enzephalitis, Status epilepticus, Epilepsia partialis continua Unklar, Bisher 1/6 Hodgkin-Lymphom
Anti-Glycin-Rezeptor Glycin-Rezeptor Zelloberfläche Progressive Enzephalomyelitis mit Rigor und Myoklonien (PERM), SPS < 5%
Anti-mGluR1 metabotroper Glutamatrezeptor 1 Zelloberfläche Zerebellitis Lymphom
Anti-mGluR5 metabotroper Glutamatrezeptor 5 Zelloberfläche Ophelia-Syndrom (milde limbische Enzephalitis) Hodgkin-Lymphom
Anti-DPPX dipeptidyl-peptidase-like protein-6 (Untereinheit spannungsabh. Kaliumkanal Kv4.3) Zelloberfläche Prodromi: Diarrhoen, Gewichtsverlust, Pruritus, Enzephalitis: Myoklonien, Tremor, epileptische Anfälle, Ataxie, Stiff-Person-Syndrom Selten, Lymphome
Anti-Dopamin-2-Rezeptor Dopamin-2-Rezeptor Zelloberfläche Basalganglienenzephalitis (Bewegungsstörungen, Psychose) keine
Anti-DNER (anti-Tr) [18] delta/notch-like epidermal growth factor-related-recept. Zelloberfläche Zerebellitis 90%, Hodgkin-Lymphom
Anti-Neurexin 3α Neurexin 3α Zelloberfläche Enzephalitis unbekannt
Anti-IgLON5 IgLON5 Zelloberfläche Chorea, Demenz, Schlafstörungen selten
 
 

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