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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. März 2007 Neues zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms mit Aromatasehemmern

Felicitas Horn, Stefan Buchholz, Olaf Ortmann,Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg.

Das Rezidivrisiko beim Mammakarzinom bleibt trotz durchgeführter Operation und adjuvanter Therapie bestehen. Es konnte gezeigt werden, dass der adjuvante Einsatz von Aromatasehemmern bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom gegen­über der Therapie mit Tamoxifen von Vorteil ist. Die Daten der MA.17-Studie zur erweiterten Adjuvanz zeigen, dass der Einsatz von Letrozol bei postmenopausalen nodalpositiven Patientinnen gegenüber Tamoxifen überlegen ist und als Behandlungsoption bei Patientinnen nach Tamoxifentherapie in Betracht gezogen werden kann. Die derzeit verfügbaren Daten aus Studien, die den Switch von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer untersuchen, zeigen, dass beide Substanzen Anastrozol und Exemestan das Rezidivrisiko senken. Für die Sequenz Tamoxifen-Exemestan konnte in der adjustierten Analyse ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Die Daten aus der BIG-1-98 werden da­rüber Aufschluss geben, ob die Up-Front-Therapie mit Letrozol der Sequenztherapie mit Tamoxifen-Letrozol bzw. Letrozol-Tamoxifen überlegen ist. Die FACE-Studie soll die beiden nichtsteoidalen Aromatasehemmer in der Up-Front-Therapie vergleichen. Neue Empfehlungen zum Einsatz der Aromatasehemmer in der adjuvanten endokrinen Therapie sind von der Konsensus Konferenz in St. Gallen im März 2007 zu erwarten.
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Das Mammkarzinom ist in vielen Fällen ein östrogenabhängiger Tumor. Die Senkung des Östrogenspiegels kann zur Regression eines manifesten Mammakarzinoms führen, vor allem wenn eine starke Expression von Östrogenrezeptoren vorhanden ist (1). Eine adjuvante endokrine Therapie ist bei allen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom indiziert. Dies bedeutet, dass diese Therapie bei zwei Drittel der Erkrankten angezeigt ist. Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen blockiert die Wirkung von Östrogenen durch Bindung an eine der aktivierenden Domänen des Östrogenrezeptors (2-3). Nach einer 5-jährigen Tamoxifentherapie konnte bei Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositven Mammakarzinom das Rezidivrisiko um 47% und das Mortalitätsrisiko um 26% gesenkt werden (4). Die Einnahme von Tamoxifen für mehr als 5 Jahre erbringt keinen Benefit für eine Patientin (5). Der bisherige „Goldstandard“ der alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms bei der postmenopausalen Patientin mit Tamoxifen wird zunehmend von Aromatasehemmern abgelöst. Die Aromatase stellt das Schlüsselenzym in der Östrogenbiosynthese dar. Aromataseinhibitoren wurden in den letzten drei Jahrzehnten zunehmend zur Therapie des Mammakarzinoms verwendet (6). Die Aromatasehemmer der 3. Generation wie der steroidale Inhibitor Exemestan und die beiden nicht steroidalen Inhibitoren Anastrozol und Letrozol wurden erfolgreich zur Therapie des fortgeschrittenen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms eingesetzt, das im Laufe der Behandlung gegen Tamoxifen resistent geworden ist (5). In der Vergangenheit wurde in einer Reihe großer, weltweit durchgeführter randomisierter klinischer Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von Aromatasehemmern im Vergleich zu Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptor positiven Mammakarzinom untersucht (7-12). Aus diesen klinischen Studien ergab sich, dass der Einsatz von Aromatasehemmern einer alleinigen Tamoxifentherapie überlegen ist (13). In Abb. 1 sind die verschiedenen adjuvanten Therapiekonzepte dargestellt.
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Up-Front-Therapie
Der Einsatz von Aromatashemmern von Beginn der adjuvanten Therapie an („Up-Front-Therapie“), wurde in der BIG-1-98 der Breast International Group und der ATAC (Arimidex vs. Tamoxifen, alone or in combination) Studie untersucht. Die BIG-1-98 ist eine multizentrische randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie, in der über 5 Jahre Letrozol vs. Tamoxifen verglichen wurden. Hierbei betrug nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten das krankheitsfreie Überleben für die Letrozol behandelten Patientinnen 84% vs. 81,4% unter Tamoxi­fen (HR 0,81 (0,70-0,93; p=0,003)) (13). In der ATAC Studie wurde Anastrazol mit Tamoxifen hinsichtlich der Effektivität untersucht. Dabei zeigte sich nach Behandlung mit Anastrozol nach einem medianen Follow-up von 68 Monaten eine Zunahme des krankheitsfreien Überlebens von 13% gegenüber Tamoxifen bei insgesamt besserer Verträglichkeit. Die Rezidivrate und die Anzahl der Todesfälle ist bei Patientinnen unter adjuvanter Tamoxifentherapie innerhalb der ersten 2 Jahre am höchsten (7,14). Unklar ist derzeit, ob diese Vorgehensweise der sequentiellen Therapie mit Tamoxifen gefolgt von einem Aromatasehemmer überlegen ist. Diese Frage wird durch die BIG-1-98 Studie beantwortet, in der die 5-jährige Behandlung mit Tamoxifen, mit Letrozol oder mit zwei Sequenzprotokollen aus Tamoxifen und Letrozol verglichen wird.

Switch-Therapie
Der Effekt der Switch-Therapie wurde in den nachfolgenden Studien überprüft: Die ABCSG 8-Studie verglich eine alleinige 5-jährige Tamoxifentherapie vs. 2 Jahre Tamoxifen gefolgt von 3 Jahren Anastrozol. Die TEAM-Studie untersuchte Tamoxifen gefolgt von Exemestan im Vergleich zur Upfront Therapie mit Exemestan über insgesamt 5 Jahre. In einem weiteren Ansatz wird in den ABCSG 8/ARNO/ITA-Studien die alleinige Tamoxi­fentherapie mit einem Wechsel nach 2-3 Jahren von Tamoxifen zu Anastrozol evaluiert. In der IES-Studie wurde 5 Jahre Tamoxi­fen vs. Wechsel nach einer 2-3 jährigen Tamoxifentherapie zu Exemestan initiiert.
Die IES-ABCSG-8/ARNO und ITA-Studien konnten eine substantielle Risikoreduktion bei Patientinnen, die einen Wechsel von Tamxoifen zu einem Aromatasehemmer vollzogen haben, im Vergleich zu der alleinigen 5-jährigen Tamoxifentherapie (9,12,15) nachweisen. In einer Interimsanalyse der größten Sequenzstudie der IES mit einem medianen Follow-up von 30,6 Monaten zeigte sich eine Relative Risikoreduktion um 32% in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (p=0,00005). Das jüngste Update der IES-Studie nach einem medianen Follow- up von 55,7 Monaten bestätigt die Daten für den Switch von Tamoxifen nach 2 bis 3 Jahren zu Exemestan in der adjuvanten Therapie bei postmenopausalen Patientinnen (Lancet in press). Bei der zweiten Auswertung ergab sich in der adjustierten Analyse ein signifikanter Überlebensvorteil nach abgeschlossener Sequenztherapie (Abb. 2).
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Die ABCSG8/ARNO-Studie zeigte beim Wechsel zu Ana­strozol im Vergleich zur alleinigen Tamoxifentherapie eine Verbesserung von 40% bezüglich des krankheitsfreien Überlebens nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten nach Abschluss der Tamoxifentherapie (12). Ähnliche Ergebnisse konnten auch in der ITA-Studie gezeigt werden. Ein Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol zeigte eine signifikante Ver­besserung des krankheitsfreien Überlebens (p=0,001) (15). In diese Studien wurde eine geringe Patientinnenanzahl eingeschlossen.

Erweiterte Adjuvanz
Die erweiterte Adjuvanz soll die Frage beantworten, ob sich ein Benefit nach abgeschlossener 5-jähriger Tamoxifentherapie mit einem Aromatasehemmer zeigt. Bei der dazu aufgelegten MA.17-Studie wurde nach 5 Jahren Tamoxifen zu Letrozol vs. Placebo randomisiert. Bei der ersten Interimsanalyse hat Letrozol einen signifitikanten Benefit hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zur Placebogruppe gezeigt (Hazard Ratio 0,57, p=0,00008) (10). Aufgrund des signifikanten Vorteils für Patientinnen im Letrozol-Arm wurde die Studie vorzeitig entblindet. Ein Cross-Over war für Patientinnen in der Placebogruppe möglich. Die endgültige Auswertung erfolgte nach einem medianen 30-monatigen Follow-up, mit einer signifikanten Reduktion des relativen Rezidivrisikos um 42 % (p< 0,001) durch Letrozol. In Bezug auf das Gesamtüberleben konnte in einer Subgruppenanalyse ein signifikanter Vorteil in der Gruppe der nodalpositiven Patientinnen gesehen werden (39% Reduktion der Mortalität; p=0,04) (16). Ähnliche Ergebnisse zeigten die vorläufigen Daten der ABCSG 6a-Studie, in der Anstrozol in der erweiterten Adjuvanz nach vorheriger 5-jähriger Tamoxi­fentherapie untersucht wurde (Jakesz ASCO 2005).
In der MA.17 Studie konnte bereits gezeigt werden, dass der Einsatz von Letrozol bei hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom postmenopausaler nodalpositiver Patientinnen in der erweiterten Adjuvanz die Rezidivrate senkt und das krankheitsfreie Intervall verlängern konnte (16). Die im Dezember 2006 in San Antonio vorgestellten Ergebnisse der NSABP B-33-Studie bestätigen die Ergebnisse der MA-17-Studie. In dieser randomisierten klinischen Studie wurde im Sinne einer erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie der Effekt von Exemestan vs. Placebo über 5 Jahre nach vorausgegangener 5-jähriger Tamoxifentherapie untersucht. Geplant war der Einschluss von 3000 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom. Nach Veröffentlichung der überzeugenden Ergebnisse der MA.17 Studie wurde die Rekrutierung nach Einschluss von 1600 Patientinnen im Oktober 2003 vorzeitig beendet und die Studie entblindet. Patientinnen aus der Placebogruppe wurde der Wechsel zum Aromatasehemmer Exemestan angeboten. Von diesen 1600 Patientinnen wechselten 44% in die Exemestangruppe. Aufgrund des vorzeitigen Studienabbruchs konnte die benötigte statistische Power nicht erreicht werden. Trotzdem zeigte sich für die Exemestan behandelte Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens (96% vs. 94%, p=0,004). Auch in der Subgruppenanalyse, wie in der MA.17- Studie konnte ein signifikanter Vorteil für Exemestan bei nodalpositiven Patientinnen dargestellt werden (Hazard Ratio 0,50; p=0,01). Für das Gesamtüberleben konnte kein signifikanter Vorteil von Exemestan gegenüber Placebo gezeigt werden (Mamounas, SABCS 2006, oral presentation).

EFECT-Studie
In der Therapie des fortgeschrittenen und mestastasierten Mammakarzinoms sind die Aromatasehemmer schon seit vielen Jahren fest etabliert. Neuerdings werden zunehmend nicht-steroidale Aromatasehemmer der dritten Generation wie Letrozol oder Anastrozol eingesetzt. Patientinnen, die unter dieser Therapie ein Rezidiv oder eine Progression erleiden, scheinen von einem Wechsel zum steroidalen Aromatasehemmer Exemestan, oder zu dem Östrogenrezeptor- Antagonisten Fulvestrant zu profitieren, wie sich kürzlich in einer Phase-II-Studie zeigte (Ingle, SABCS 2006).
Die EFECT-Studie ist eine randomisierte multizentrische Phase III-Studie, die erstmalig Exemestan und Fulvestrant bei Patientinnen mit einem Progress unter nichtsteroidalen Aromatasehemmern untersucht. Für diese Studie wurden 693 Patientinnen rekrutiert (Abb. 4).
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Die mediane Zeit bis zur Progression betrug in beiden Therapiearmen 3,7 Monate. Die Zeit bis zur Progression, das objektive Ansprechen und der klinische Benefit war in beiden Gruppen gleich. In der Dauer des Ansprechens gab es einen tendenziellen, nicht signifikanten Vorteil von fast vier Monaten für Fulvestrant gegenüber Exemestan (13,5 vs. 9,8 Monate). Der Hauptkritikpunkt an dieser Untersuchung ist allerdings, dass Her2-neu positive Patientinnen nicht verifiziert und adäquat mit Trastuzumab behandelt wurden (Gradishar SABCS, 2006).
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Ausblick
FACE-Studie
Ob Anastrozol oder Letrozol die wirksamere Substanz in der adjuvanten Therapie ist, wird gegenwärtig in der internationalen multizentrischen randomisierten klinischen FACE-Studie („Femara Anastrozole Clinical Evaluation“, FACE) bei postmenopausalen Patientinnen mit rezeptorpositiven, nodalpositivem Mammakarzinom untersucht. Die Therapiedauer mit der jeweiligen Substanz beträgt 5 Jahre.

STP-Studien
Die STP-Studien klären u.a. die Frage nach der Wertigkeit der Aromatasehemmer in der Prämenopause. In der SOFT-Studie wird der Vergleich einer Therapie mit Tamoxifen vs. Exemestan in Kombination mit einer Ovarsuppression im Vergleich zur alleinigen Tamoxifentherapie nach adjuvanter Chemotherapie untersucht. Die TEXT-Studie untersucht den Effekt von GnRH-Analoga mit Beginn der Chemotherapie mit nachfolgender Therapie von Exemestan bzw. Tamoxifen. Die STP-Studien sind weltweitlaufende multizentrische Phase-III-Studien für präme­nopausale hormonrezeptorpositive Patientinnen. Die PERCHE Studie sollte den zusätzlichen Effekt von einer Chemotherapie bei endokrin behandelten Mammakarzinompatientinnen klären. Die Studie wurde wegen schlechter Rekrutierung (Randomisierung +/- Chemotherapie) vorzeitig abgebrochen.

Quelle: Literatur

1. Jensen EV Jordan VC: The estrogen receptor: model for molecular medicine. Clin Cancer Res 9: 1980-1989, 2003.
2. Cole MO Jones CT, Todd IDH: A new anti-estrogenic agent in late breast cancer: an early clinical apprasial of IC46474. Br J Cancer 25: 270-275, 1971.
3. Jordan V: Studies on the estrogen receptor in breast cancer - 20 years as a target for the treatment and prevention of cancer. Breast Cancer Res Treat 36: 267-285, 1995.
4. Early Breast Cancer Trialists Collaborative, Group: Tamoxifen for early breast cancer: an overview of randomised trials. Lancet 351: 1451-1467, 1998.
5. Ali S Coombes RC: Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance. Nat Rev cancer 2: 101-112, 2002.
6. Evans TR Di Salle E, Ornati G, et. al: Phase I and endocrine study of exemestane (FCE 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women. Cancer Res 52: 5933-5939, 1992.
7. Howell A et al.: The ATAC ( Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer updated efficacy results based on a median follow-up of 5-years. Lancet 365: 1225-1226, 2005.
8. BIG-1-98 Collaborative Group: Letrozole vs. Tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women in receptor-positive breast cancer. BIG-1-98: A prospective randomised double-blind phase III study. Breast 14: 3, 2005.
9. Coombes RC Hall E, Gibson Lj, et al.: A randomised trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350: 1081-1092, 2004.
10. Goss PE Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shephard LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Therasse P, Palmer MJ, Pater JL: A randomised trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: 1793-1802, 2003.
11. Mouridsen HT Robert NJ: The role of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for early breast cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer 41: 1678-1689, 2005.
12. Jakesz R Jonat W, Gnant M, et al.: Switching of postmenopausal women with breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366: 455-462, 2005.
13. Thurlimann B Keshaviah A, Coates AS, et al.: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353: 2747-2757, 2005.
14. Saphner T Tormey D, Gray R: Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 14: 2738-2746, 1996.
15. Boccarado F Rubagotti A, Puntoni M, et al.: Switching to anastrozole vs. continued tamoxifen treatment of early breast cacner: preliminary results of the italian tamoxifen anastrozole trial. J Clin Oncol 23: 5138-5147, 2005.
16. Goss PE Ingle JN, Martino S,et al.: Randomised trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor - positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271, 2005.


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