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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2018 Neue Therapieoption beim BRAF-positiven fortgeschrittenen malignen Melanom

Lange Überlebensdauer unter Encorafenib/Binimetinib bei adäquater Verträglichkeit

Beim fortgeschrittenen BRAF-mutierten malignen Melanom hat die Inhibition der Signalwegproteine BRAF und MEK heute einen hohen Stellenwert und gilt als eine Standardtherapieoption. Mit der Einführung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib steht jetzt eine neue Option für diese Therapie zur Verfügung, die sich durch hohe Wirksamkeit bei adäquatem Verträglichkeitsprofil auszeichnet. Mit dieser Kombination konnte in der zielgerichteten Therapie erstmals eine mediane Überlebenszeit von fast 3 Jahren erreicht werden (1).
Zielgerichtete Therapie bei BRAF-Mutation

Durch die Entwicklung neuer Substanzen konnten in den vergangenen Jahren erhebliche Therapieerfolge erzielt werden. „Neben den Immun-Checkpoint-Inhibitoren war die Einführung von BRAF- und MEK-Inhibitoren vor 6 bzw. 3 Jahren ein wichtiger Meilenstein für die Prognose betroffener Patienten“, erläuterte Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen. „Durch die neuen Therapieoptionen wird Patienten erstmals die Chance auf ein Langzeitüberleben ermöglicht“, ergänzte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel.


Neue Kombination von Encorafenib und Binimetinib

Laut Hauschild stelle die Einführung der neuen Kombination von Encorafenib (Braftovi®) und Binimetinib (Mektovi®) einen weiteren Fortschritt für die Versorgung von Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutierten Melanom dar. Die neue Kombination zeichnet sich v.a. durch besondere pharmakologische Unterschiede gegenüber den bisherigen zielgerichteten Substanzen aus. So weist Encorafenib in Zellexperimenten eine hohe Verweildauer von mehr als 30 Stunden am mutierten BRAF-V600E-Protein auf – im Gegensatz zu 2 Stunden bei Dabrafenib und 0,5 Stunden bei Vemurafenib (2, 3). In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie COLUMBUS konnte die neue Kombination von Encorafenib und Binimetinib durch eine gute therapeutische Wirksamkeit bei adäquatem Nebenwirkungsprofil überzeugen, wie Hauschild darstellte (1). Im dreiarmigen Studienteil erhielten 577 Patienten mit BRAF-positivem fortgeschrittenen malignen Melanom entweder Encorafenib (450 mg 1x täglich) + Binimetinib (45 mg 2x täglich), Encorafenib (300 mg 1x täglich) allein oder Vemurafenib (960 mg 2x täglich). Ca. zwei Drittel der Studienteilnehmer wiesen eine prognostisch besonders ungünstige viszerale Metastasierung (M1c) auf, was die Realität im klinischen Alltag sehr gut widerspiegele, betonte Hauschild.


PFS verdoppelt

In diesem Kollektiv konnte mit der Kombination im Vergleich zu Vemurafenib eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden (primärer Endpunkt PFS: median 14,9 vs. 7,3 Monate, HR=0,54; 95%-KI: 0,41-0,71; p<0,0001) (4). Die Gesamtansprechrate betrug unter der Kombination 76% im Vergleich zu 49% unter Vemurafenib (1). Auch die Encorafenib-Monotherapie zeigte gegenüber Vemurafenib ein längeres medianes PFS (9,6 Monate) sowie eine höhere Ansprechrate (58%).


Fast 3 Jahre mediane Überlebenszeit

So zeigte die kürzlich in The Lancet Oncology veröffentlichte weitere Analyse aus der Zulassungsstudie, dass mit der jüngsten Kombination ein medianes Gesamtüberleben von 33,6 Monaten (im Vergleich zu 16,9 Monaten unter Vemurafenib) erreicht werden kann (1). Damit konnte das bisher längste mediane Gesamtüberleben bei der zielgerichteten Therapie gezeigt werden, berichtete Hauschild.


Gute Verträglichkeit

Die neue Kombination wurde im Allgemeinen gut vertragen. Am häufigsten traten die bekannten klassentypischen Nebenwirkungen der BRAF-MEK-Inhibition wie Übelkeit (44%), Diarrhoe (38%), Erbrechen (32%), Fatigue (29%), Arthralgie (28%), erhöhte Kreatinkinase (26%), Kopfschmerzen (25%) auf, die überwiegend eine milde bis moderate Ausprägung hatten (1). Trotz der höheren Dosierung des BRAF-Inhibitors und der längeren Therapiedauer im Vergleich zur Monotherapie war die Rate an höhergradigen unerwünschten Ereignissen gegenüber der Monotherapie nicht erhöht (1). „Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen war mit 15% unter der Kombinationstherapie gering“, erklärte Schadendorf. Einschränkende Ereignisse, wie z.B. Pyrexie (20%) und Photosensitivität (4%) traten mit eher geringer Häufigkeit unter der Kombinationstherapie auf (1). Insgesamt sei das Verträglichkeitsprofil gut handhabbar und ermöglichte eine lange Behandlungsdauer bei hoher Dosisintensität, so das Fazit des Dermatoonkologen. Die gute Wirksamkeit und adäquate Verträglichkeit spiegelten sich auch in der Lebensqualität unter der Kombination wider, die in der COLUMBUS-Studie konsistent besser bewertet wurde als unter den beiden Monotherapien (5).


Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Pharma GmbH

Maria Weiß

Quelle: Launch-Pressekonferenz „BRAFTOVI® + MEKTOVI® beim fortgeschrittenen malignen Melanom: Neue Möglichkeiten in der BRAF-MEK-Inhibition“, 10.10.2018, Berlin

Literatur:

(1) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(10):1315-27.
(2) Fachinformation BRAFTOVI®. Pierre Fabre Médicament. Stand November 2018.
(3) Delord JP et al. Clin Cancer Res 2017;23:5339-48.
(4) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(5):603-15.
(5) Gogas H et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5): 428-48 (Abstract 1245P und Poster).


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