Samstag, 31. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Myelofibrose
Myelofibrose
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2007 Neue Therapiemöglichkeiten beim Lungenkarzinom

Niels Reinmuth und Michael Thomas, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg.

Eine Vielzahl neuer Substanzen zur systemischen Therapie metastasierter Lungentumoren werden aktuell in klinischen Studien geprüft oder wurden bereits zur Behandlung zugelassen. Diese Substanzen sind dadurch charakterisiert, dass sie im Gegensatz zu herkömmlichen zytotoxischen Medikamenten nicht in die Zellreplikation direkt eingreifen, sondern für die Tumorzelle essentielle Signalwege modulieren, sogenannte „targeted“ Therapien. Der Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib hemmt die Funktion des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und ist zur Zweitlinien-Behandlung nicht-kleinzelliger Lungentumoren zugelassen. Weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Testung. Neben monoklonalen Antikörpern gegen EGFR (z.B. Cetuximab) oder VEGF (z.B. Bevacizumab) sind oral verfügbare, kleinmolekulare VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. PTK/ZK) und Multi-Kinase-Inhibitoren (z.B. Sorafenib) von besonderem Interesse. Durch Evaluation molekularer Biomarkern sollen Patienten mit besonders wahrscheinlichem Ansprechen detektiert werden. Daher sind molekularbiologische Begleituntersuchungen wichtiger Bestandteil moderner klinischer Studien, um bei der kommenden Vielzahl therapeutischer Substanzen eine individuell zugeschnittene Behandlung zu ermöglichen.
Anzeige:
Keytruda
Keytruda
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die häufigste tumorbedingte Todesursache bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen (nach Mammatumoren und kolorektalen Karzinomen). Neben Nikotin sind auch weitere Schadstoffe wie Asbest, Radon, Teer, Petroleum, Chromate und Nickel sowie eine gewisse genetische Determinierung als Risikofaktoren bekannt. Histologisch werden kleinzellige (ca. 20% der Lungenkarzinome) und nicht-kleinzellige Tumoren unterschieden, wobei letztere weiter in Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und großzellig/undifferenzierte Karzinome differenziert werden. Aufgrund des lokal fortgeschrittenen Wachstums oder in Folge bestehender Fernmetastasen ist der Tumor bei mehr als 60% der Patienten bereits bei der Diagnosestellung nicht operabel [1]. Daher ist die Prognose insgesamt schlecht, die über alle Tumorstadien gemittelte 5-Jahres-Überlebensrate beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) liegt bei 10% [1].

Biologisch zielgerichtete Therapie (targeted therapy)
Eine zytotoxische Chemotherapie ist fester Bestandteil bei der Therapie metastasierter Lungenkarzinome. Hierbei handelt es sich um Substanzen, die meist systemisch appliziert werden und auf verschiedene Weise die Zelle schädigen, einschließlich Alkylantien (z.B. Platine), Anthrazykline (z.B. Doxorubicin), Mi­tosehemmer (z.B. Vincristin) und Antimetabolite (z.B. Gemcitabin) [1]. Durch die systemische Gabe kann im Körper prinzipiell jede Zelle erreicht werden. Da auch normale Zellen geschädigt werden, entstehen vielfältige Nebenwirkungen wie Knochenmarksuppression, Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz und andere Organschädigungen. Seit mehreren Jahrzehnten wird intensiv nach einem selektiveren Therapieansatz geforscht. Ausgehend von einem tieferen Verständnis der Tumorbiologie sollen molekulargenetische Besonderheiten von Tumoren identifiziert und durch gezielte Antagonisierung überwiegend Tumorzellen beeinflusst werden. So wurde z.B. bei Tumorzellen die Überexpression von verschiedenen Wachstumsfaktoren identifiziert, die in Zellversuchen zu erhöhter Proliferation und verminderter Apoptose der Tumorzellen führte. Durch selektive Inhibition dieser Wachstumsfaktoren konnte in diversen Zellmodellen in vitro und in vivo das weitere Wachstum verhindert und teilweise auch ein Tumorzelltod herbeigeführt werden [2]. Dabei werden diese neuen Substanzen im Allgemeinen systemisch appliziert, wobei hier ebenfalls prinzipiell jede Zelle im Körper geschädigt werden kann. Daher haben auch diese „neuen Therapien“ systemische Nebenwirkungen, wobei sich jedoch das Nebenwirkungsprofil teilweise deutlich von dem zytotoxischer Substanzen unterscheidet, abhängig von der Bedeutung des beeinflussten Signalweges / Wachstumsfaktorrezeptors für die jeweilige Zelle. Im Folgenden sollen Prinzipien und Möglichkeiten dieser neuen Substanzen charakterisiert werden. Der Schwerpunkt liegt dabei auf zwei neuen Therapieansätzen, die beim Lungenkarzinom in den letzten Jahren besondere Bedeutung erlangt haben: Die Beeinflussung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, „epidermal growth factor receptor“) und der Angiogenese, der Blutgefäßneubildung.

EGFR
Die EGFR-Familie umfasst vier Rezeptoren (erbB1=HER1, erbB2=HER2, erbB3=HER3 und erbB4=HER4). Im Gegensatz zu normalem Gewebe, wo nur eine niedrige Expression gefunden wird, ist der EGF-Rezeptor bei zahlreichen epithelialen Tumoren fehlreguliert. Beim NSCLC ist der Wachstumsfaktor-Rezeptor in 40 bis 80% der Zellen überexprimiert [3]. Eine Gen­amplifikation zeigen circa 5% der Tumorzellen. Die EGFR-Überexpression korrelierte in verschiedenen Studien mit einer schlechteren Gesamtprognose [4]. Eine erhöhte Expression beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist dagegen selten [5]. Nach extrazellulärer Bindung von spezifischen Liganden (z.B. EGF) kommt es zu einer Konformationsänderung der EGF-Rezeptoren von inaktiven Monomeren zu Homo- oder Heterodimeren mit Aktivierung einer intrazellulär gelegenen Tyrosinkinasedomäne und nachfolgender Aktivierung verschiedener Signalkaskaden (z.B. MAPK und PI3K/Akt Signalwege) und damit zur Weiterleitung des initial extrazellulären Signals ins Zellinnere (Abbildung 1). Mehrere Zellversuche haben gezeigt, dass nach Aktivierung des EGFRs zelluläre Veränderungen auftreten einschließlich gesteigerter Proliferation, gehemmter Apoptose, und verstärkter Migration und Metastasierung [4]. Tumorzellen beim NSCLC zeigen häufig eine Fehlregulierung und Überaktivierung des EGFR-Signalweges, die meist durch Ligandenüberexpression, Rezeptorüberexpression, Amplifikation des Rezeptorgens oder Mutation des Rezeptorgens verursacht ist [2, 6]. Daher stellt der EGFR ein interessantes Target für einen neuen gezielten Therapieansatz dar. Ein Wachstumsfaktorrezeptor kann auf verschiedene Weise direkt (z.B. Hemmung der extrazellulären Ligandenbindung, Hemmung der Tyrosinkinase) oder indirekt (z.B. Antagonisieren der Liganden, Hemmung nachgeschalteter Signalwege) gehemmt werden. Für eine anti-EGFR-Therapie wurden unterschiedliche Substanzen entwickelt. Neben neutralisierenden Antikörpern (z.B. Cetuximab), die die extrazelluläre Ligandenbindung inhibieren, wurden Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht konstruiert, die mit ATP an der intrazellulären Tyrosinkinasedomäne des EGFR konkurrieren (sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren, TKIs) und damit die EGFR-induzierte Rezeptorphosphorylierung und Aktivierung nachgeschalteter Signalketten blockieren. Zu den letztgenannten Substanzen gehören auch die TKIs Erlotinib (Tarceva®) und Gefitinib (Iressa®), die bisher die klinisch am weitesten entwickelten EGFR-Inhibitoren beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom sind. 0

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren
Mit den TKIs Gefitinib und Erlotinib wurden zwei Substanzen in klinischen Studien getestet, die in präklinischen Studien äußerst positive Ergebnisse erzielt hatten einschließlich einer signifikanten Verminderung der Tumorzell-Proliferation, und -Migration sowie einer erhöhten Apoptose von Lungenkarzinomzellen [4]. Nach zunächst ebenfalls sehr ermutigenden Ergebnissen aus klinischen Phase-II-Studien konnte jedoch in mehreren Phase-III-Untersuchungen keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei einer zusätzlichen Gabe von Erlotinib oder Gefitinib zu einer Platin-haltigen Kombinationschemotherapie im Erstlinienansatz demonstriert werden (reviewed in [7, 8]). Dagegen zeigte ein Vergleich zwischen Erlotinib-Monotherapie gegen Plazebo in einer großen Phase-III-Studie (BR-21) bei 731 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die nach mindestens einer Chemotherapie progredient waren, einen signifikanten Vorteil für Erlotinib bezüglich Gesamtüberleben (6,7 versus 4,7 Monate, p<0,001), 1-Jahres-Überleben (30% vs 22%) und Therapieansprechen (partielle oder komplette Remission 8,9% vs. <1%, p<0,001) (Abbildung 2) [9]. Diese Daten führten zur Zulassung von Erlotinib zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach mindestens einer vorausgegangenen Chemotherapie, während Gefitinib in Europa aktuell nicht zugelassen ist. 1

Gefitinib wurde in einem ähnlichen Studienansatz wie in der BR-21-Studie an 1692 Patienten mit progredientem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom getestet (ISEL). Im Gegensatz zu der Erlotinib-Studie konnte jedoch für Gefitinib keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur rein supportiven Therapie festegestellt werden (5,4 vs 5,1 Monate, p=0,087) [10], welches zu intensiven Diskussionen des Studiendesigns wie die Rekrutierung einer höheren Anzahl von Patienten mit schlechtem Ansprechen auf vorausgegangene Therapieregime als mögliche Ursache für das unterschiedliche Studienergebnis führte (partielle oder komplette Remission als bestes Ansprechen auf frühere Chemotherapie in der BR21-Studie 38% der rekrutierten Patienten; ISEL 18%).

In einer weiteren Phase-III-Studie (INTEREST), die auf der diesjährigen World Conference on Lung Cancer (WCLC) vorgestellt wurde, konnte bei 1466 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Zweitlinienansatz ein ähnliches Gesamtüberleben für Gefitinib (250 mg/d) bei besserer Verträglichkeit und höherer Lebensqualität demonstriert werden im Vergleich mit Docetaxel, einer zugelassenen Zweitlinienchemotherapie (medianes Überleben für Gefitinib 7,6 Monate; für Docetaxel 8 Monate) [11]. In der Patientensubgruppe mit EGFR FISH positiven Tumoren, die in der BR21-Studie ein besonders gutes Ansprechen und Gesamtüberleben gezeigt haben [12], wurde mit Gefitinib kein verbessertes Überleben im Vergleich zu Docetaxel erreicht. Patienten mit EGFR-Mutationen zeigten in beiden Therapiegruppen ein besseres Gesamtüberleben als die Gesamtpopulation der Studie ohne signifikanten Vorteil einer Gefitinib-Therapie [11].

Gemeinsam ist Gefitinib und Erlotinib die tägliche orale Applikation. Die Elimination erfolgt nach hepatischer Metabolisierung über den Cytochrom-P-Mechanismus. Meist werden die Therapien von den Patienten gut vertragen. Signifikante Knochenmark-depressive Nebenwirkungen treten selten auf. Im Vordergrund stehen die Entwicklung eines akneartigen Exanthems (vorwiegend im Dekolleté und Gesicht) und einer Diarrhoe, welche in bis zu 25-75% und 10-50% der Fälle auftreten können. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten des Exanthems beträgt 8 Tage (die Diarrhoe entwickelt sich im Median innerhalb von 12 Tagen). Die akneartigen Hautveränderungen imponieren meist mit Hauttrockenheit und Pruritus und sind häufig durch lokale Therapie gut beherrschbar. In schweren Fällen ist eine Dosisreduktion oder Therapiepause nötig. Schwere Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonien treten selten auf (<1%). Fortgeführter Nikotinabusus kann die Plasmakonzentrationen von Erlotinib erniedrigen. Da Antazida die Resorption von Erlotinib beeinträchtigen können, sollte die Substanz in ausreichendem Abstand zu Antazida eingenommen werden. Eine ausführliche Beschreibung aller Nebenwirkungen ist der Fachinformation zu entnehmen. 2

EGFR-Antikörper
Als Alternative zu kleinmolekularen EGFR TKIs wurde ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen die extrazelluläre Ligandenbindungs-Domäne des EGFR entwickelt (Cetuximab, Erbitux®). Bei positiven Daten in der Kombination mit Irinotecan bei kolorektalen Karzinomen [13], die zur Zulassung für die Therapie EGFR-positiver kolorektaler Karzinome in Kombination mit Irinotecan nach vorausgegangener Irinotecan-Therapie führte, wird aktuell der Einsatz beim NSCLC in Kombination mit Cisplatin und Vinorelbin im Erstlinien-Ansatz getestet. Cetuximab wird einmal wöchentlich intravenös verabreicht. Da neben Hautreaktionen (analog zu den für die EGFR TKI beschriebenen) auch häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Atemnot) gegen den Antikörper auftreten, sollten die Patienten als Prämedikation zumindest ein Antihistaminikum erhalten.

Angiogenese
Alle Zellen des Körpers sind auf eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen angewiesen, um überleben und wachsen zu können. Da die Diffusionsgrenze für Sauerstoff limitiert ist (ca. 100-200 µm), sind wachsende Tumoren ab einer bestimmten Größe auf die Bildung eigener Blutgefäße angewiesen, um weiter proliferieren und metastasieren zu können. Angiogenese bezeichnet die Bildung neuer Blutgefäße aus den präexistierenden Gefäßen durch Kapillarsprossung (Abbildung 3) [14]. Aus den zunächst einfachen Endothelzellsträngen entwickelt sich durch zahlreiche Umbauvorgänge und Ummantelung mit perivaskulären Zellen (Perizyten, glatte Gefäßmuskelzellen) schließlich ein reifes Gefäßsystem [15]. Dieser komplexe Prozess wird durch eine Vielzahl pro- und anti-angiogener Faktoren geregelt, die von Tumor- und Stromazellen freigesetzt werden und deren Balance letztlich die Dynamik der Angiogenese reguliert [15]. Ein Schlüsselfaktor bei der Regulation der Angiogenese ist VEGF (vascular endo­thelial growth factor), dessen Produktion durch lokale Hypoxie reguliert wird. Dieser Faktor übt mehrere proangiogene Funktionen aus einschließlich einer Induktion der Endothelzellproliferation und -migration, Verstärkung der Endothelzellpermeabilität und Inhibition der Endothelzellapoptose [16]. VEGF gehört zu einer Familie ähnlich aufgebauter Wachstumsfaktoren (VEGF, VEGF-B bis VEGF-E), die auch bei der Steuerung der Lymphangiogenese wichtige Funktionen ausüben. Manche immunhistochemische Studien konnten eine Korrelation zwischen der Höhe der VEGF-Expression durch Tumorzellen, Gefäßdichte und negativer Prognose zeigen [17, 18]. Präklinische Daten konnten zudem belegen, dass eine Hemmung von VEGF nicht nur eine Reduktion der Gefäßzahl mit konsekutivem Tumorzelluntergang bewirkt, sondern auch zu einer Verminderung des interstitiellen Druckes führt, welches die Perfusion verbleibender Gefäße erleichtert und damit die Verteilung zytostatischer Substanzen innerhalb des Tumors erleichtern kann [19]. Mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab konnte in einer 2001 auf dem ASCO-Jahreskongress präsentierten Phase-II-Studie erstmals die Wirksamkeit einer anti-angiogenen Therapie in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie (5-Fluorouracil+Leucovorin) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit metastatisiertem Kolonkarzinom bei signifikant verbessertem Gesamtüberleben gezeigt werden [20]. Auch beim Lungenkarzinom zeigt Bevacizumab eine Aktivität. Die klinischen Studien hierzu stellt Dr. Martin Reck in seinem Betrag vor. Weitere anti-angiogene Substanzen wie der klein-molekulare VEGFR-TKI „PTK787/ZK 222584“ befinden sich aktuell in klinischer Testung.

Multi-Tyrosinkinase-Hemmer
Verschiedene kleinmolekulare Substanzen wurden entwickelt, die gleichzeitig mehrere, unterschiedliche Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität hemmen, sogenannte Multi-Tyrosinkinase-Hemmer oder auch multi-targeted Inhibitoren. Alle Substanzen befinden sich noch in klinischer oder präklinischer Ent­wick­lung. Auf einige Inhibitoren soll beispielhaft kurz eingegangen werden.

Vandetanib
Der Multi-Tyrosinkinase-Hemmer Vandetanib (ZD6474, Zactima®) hemmt effektiv die Rezeptoren VEGFR-2, EGFR, FGFR-1 (Fibroblasten Wachstumsfaktor Rezeptor-1) und RET(rearranged during transfection). In einer randomisierten Phase-II-Untersuchung zur Zweitlinientherapie erhielten 168 NSCLC-Patienten Vandetanib (300 mg/d) oder Gefitinib (250 mg/d). Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wurden nicht ausgeschlossen. Das progressionsfreie Überleben als primäres Studienziel war unter Vandetanib signifikant besser (11 versus 8,1 Wochen, p=0,025) [23]. In einer weiteren Phase-II-Studie wurde das progressionsfreie Überleben bei 127 Patienten mit progredientem Stadium IIIB/IV NSCLC nach Platin-haltiger Erstlinientherapie untersucht, denen Docetaxel in Kombination mit Vandetanib in verschiedener Dosierung (100 mg/d oder 300 mg/d) oder Placebo appliziert wurde. Das progressionsfreie Überleben war im Therapiearm mit der niedrigeren Vandetanib-Dosierung signifikant verbessert gegenüber dem Placebo-Arm (18,7 versus 12 Wochen; p<0,05). Die höhere Dosierung zeigte keine signifikante Verbesserung. Das Gesamtüberleben war in keinem Therapiearm signifikant unterschiedlich [24]. Aktuell wird Vandetanib als Monotherapie (versus Placebo oder Erlotinib) oder in Kombination mit Docetaxel in mehreren internationalen randomisierten Phase-III-Studien untersucht [24].

Axitinib
Axitinib ist ein oraler selektiver Inhibitor der VEGF-Rezeptoren (VEGF-R) 1, 2 und 3, der in einer multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie an Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom als Monotherapie eine therapeutische Wirksamkeit gezeigt und sich als sicher erwiesen hat [25]. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate, sekundäre Endpunkte Sicherheit, progressionsfreies Überleben, Dauer des Absprechens, Gesamtüberleben.

Eingeschlossen waren 32 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIb und metastasiert). Sie erhielten 5 mg Axitinib oral 2x täglich bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Eine Dosissteigerung bis zu 10 mg 2x täglich war erlaubt. 3 Patienten (9,4%) erreichten eine partielle Remission, bei 10 Patienten (31,3%) stabilisierte sich die Erkrankung. Die mittlere Ansprechdauer belief sich auf 9,4 Monate, das progressionsfreie Überleben auf 5,8 Monate und das mittlere Überleben auf 12,8 Monate. An Grad 3/4-Toxizitäten traten Fatigue, Durchfall, Bluthochdruck und Hyponatriämie auf.Angesichts dieser Ergebnisse scheint eine weitere klinische Evaluation von Axitinib sinnvoll.

Sorafenib
Der Multi-Tyrosinkinase-Hemmer Sorafenib, der die Tyrosinkinasen VEGFR-2 und -3, PDGFR(Platelet derived growth factor), c-Kit (Stammzellfaktor) und RET sowie den Raf-Signalweg direkt inhibiert, ist bereits für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Zudem zeigen aktuelle Ergebnisse eine Aktivität bei der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms. In einer Phase-II-Studie zur Zweitlinientherapie des NSCLC wurden die Effektivität und Nebenwirkungen von Sorafenib (täglich 2 x 400 mg per os) bei 51 Patienten untersucht. Bei guter Verträglichkeit konnte bei 30 Patienten (59%) eine Krankheitsstabilisierung mit einem medianen progressionsfreien Überleben dieser Patienten von 23,7 Wochen erreicht werden [26]. Auch diese Substanz wird in weiteren klinischen Studien im Zweitlinienansatz oder auch als Kombinationspartner zur Erstlinientherapie geprüft.

Sunitinib
Sunitinib ist ein selektiver, intrazellulär wirkender Inhibitor von VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT3 (Fms-like tyrosine kinase) sowie RET. Die Dauertherapie mit Sunitinib bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC hat sich in einer multizentrischen Phase-II-Studie mit Therapieansprechen als primärem Endpunkt als wirksam und sicher erwiesen [27].

Es wurden 47 Patienten mit 1 bis 2 Vortherapien bei NSCLC im Stadium IIIB/IV eingeschlossen. Alle Histologien des NSCLC waren vertreten. Sunitinib wurde täglich mit 37,5 mg gegeben. Ein Patient erreichte eine partielle Remission, 8 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung für länger als drei Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12,1 Wochen.

Das Nebenwirkungsprofil war meist akzeptabel mit meist Grad 1 und 2 Toxizitäten. Es kam jedoch bei wenigen Patienten auch zu schweren Nebenwirkungen einschließlich einer Grad IV Herzinsuffizienz, gastrointestinaler Blutung, Hypomagnesämie und respiratorischer Globalinsuffizienz (jeweils ein Patient). Ein Patient starb an einer wahrscheinlich behandlungsbedingten Herzinsuffizienz.

Auch die Kombination von Sunitinib mit Cisplatin und Gemcitabin könnte bei fortgeschrittenem NSCLC eine sichere und verträgliche Therapieoption sein. Sunitinib wurde bei bisher unbehandelten NSCLC-Patienten im Stadium IIB oder IV in zwei Dosierungen untersucht. Die Patienten bekamen entweder 37,5 mg oder 50 mg Sunitinib täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer Woche ohne Sunitinib-Gabe. Zusätzlich bekamen alle Patienten 1000 mg/m2 Gemcitabin an Tag 1 und 8 sowie 80 mg/m2 Cisplatin an Tag 1 des dreiwöchigen Zyklus intravenös verabreicht. Ziel der Studie war, Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination zu untersuchen und mögliche Wechselwirkungen zu erkennen [28].

Seit Oktober 2006 wurden 13 Patienten in dieser deutschen Studie behandelt, sechs mit der niedrigeren und sieben mit der höheren Sunitinib-Dosierung. Wechselwirkungen zwischen Gemcitabin, Cisplatin und Sunitinib wurden dabei nicht beobachtet.

In der Gruppe mit der niedrigeren Sunitinib-Dosis (37,5 mg täglich für zwei Wochen, eine Woche Pause) wurden keine Toxizitäten beobachtet, die eine Dosisreduktion erfordert hätten. In der Gruppe mit der 50-mg-Dosierung wurde bei zwei Patienten die Dosis aufgrund einer Neutropenie und Infektion reduziert.

Neue Therapiemöglichkeiten beim kleinzelligen Lungentumor
3
Neue Medikamente werden auch für die Behandlung kleinzelliger Lungentumoren (SCLC) evaluiert. So wurden klinische Studien mit dem Angiogenese-Inhibitor Thalidomid initiiert. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurden 92 Patienten mit SCLC nach 2 Zyklen zytotoxischer Behandlung für die Behandlung von weiteren 4 Zyklen mit 4’-Epidoxorubicin kombiniert mit Thalidomid (n=49) oder Placebo (n=43) randomisiert [29]. Patienten, die mit Doxorubicin und Thalidomid behandelt wurden, zeigten ein längeres Überleben als die Doxorubicin-Monotherapiegruppe, welches statistisch jedoch nicht signifikant war (Mittlere Überlebenszeit von 11,7 vs. 8,7 Monate; p=0,16). Aufgrund der Therapie-bedingten Nebenwirkungen musste bei 59% der Thalidomid-Gruppe eine Dosisreduktion vorgenommen werden (im Placebo-Arm waren es 39%; p=0,06). Interessanterweise profitierte die Subgruppe von 29/56 Patienten mit beeinträchtigtem Allgemeinzustand (ECOG 1 und 2) signifikant von der Thalidomid-Therapie hinsichtlich Gesamtüberleben (p=0,02) und progressionsfreiem Überleben (p=0,02). Durch eine Verlängerung der Krankheits-Progression durch eine anti-angiogene Therapie könnte möglicherweise das „therapeutische Fenster“ verlängert werden [29]. Klinische Studien zum Einsatz weiterer anti-angiogener Substanzen wie Bevacizumab und ZD6474 sind derzeit aktiv. Als weiterer neuer Therapieansatz wurde die Hemmung der Tyrosinkinase C-KIT und des PDGF-Rezeptors untersucht. Kleine Phase-II-Studien konnten keine Aktivität des C-KIT- und PDGFR-Inhibitors Imatinib (Glivec®) zeigen trotz teilweiser Selektion für C-KIT exprimierende Tumoren. Für andere Substanzen wie Interferone, Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren und EGFR TKI-Inhibitoren konnte ebenfalls kein signifikanter Behandlungsvorteil festgestellt werden.

Biomarker
Neue gezielte Therapieansätze mit Substanzen wie EGFR-TKIs und VEGF-Antikörper konnten in klinischen Studien erfolgreich getestet werden. Dabei erwiesen sich die neuen Substanzen allgemein als gut verträglich und zeigten einen therapeutischen Nutzen als Monotherapie (z.B. EGFR-TKIs) oder in Kombination mit zytotoxischen Substanzen (z.B. Bevacizumab) zumindest bei einem Teil der behandelten Patienten. Da jedoch nicht alle Patienten in gleichem Ausmaß von den neuen Therapiestrategien profitierten, setzte schon früh eine Suche nach prädiktiven Markern ein. Im Gegensatz zu herkömmlichen zytotoxischen Substanzen besteht durch die meist klar definierte molekulare Therapiestrategie zumindest die theoretische Überlegung, durch gezielte Suche nach Veränderungen in den Tumorzellen die Patienten zu identifizieren, die am meisten von der neuen Therapie profitieren sollten. Ein Tumor, der durch Veränderung des betreffenden Signalweges einen Wachstumsvorteil erlangt, sollte besonders gut auf die Hemmung dieses Signalmechanismus ansprechen. Daher ist die Suche nach molekularen (und klinischen) Auswahlkriterien ein äußerst bedeutsamer Forschungsschwerpunkt bei der Ent­wick­lung und klinischen Einführung der neuen Substanzen, der beim Design klinischer Studien beachtet werden sollte [30].

Mögliche Biomarker einer anti-EGFR-Therapie
Die meisten Daten bezüglich Biomarker wurden bezüglich der EGFR-Inhibition durch TKIs erhoben. Bei vielen Lungentumoren scheint der EGFR-Signalweg überaktiviert und damit bei der Regulation wichtiger Zellfunktionen zumindest beteiligt zu sein. Eine Überaktivierung kann durch verschiedene molekulargenetische Veränderungen im EGFR-Signalweg verursacht werden wie Rezeptor-Überexpression, Gen-Amplifikation oder selektiven Mutationen im EGFR-Gen, die zu einem veränderten und kontinuierlich aktivierten EGFR führen. Eine Betonung der EGFR-regulierten Zellfunktionen kann jedoch auch durch weitere zelluläre Veränderungen wie veränderter EGFR-Abbau und Recycling sowie Aktivierungen der nachgeschalteten intrazellulären Signalwege durch andere Wachstumsfaktor-Rezeptoren oder Mutationen in diesen Signalwegen selbst verursacht sein [2, 4]. Alternativ können die gleichen Zellfunktionen, die durch EGFR beeinflusst werden, auch durch EGFR-unabhängige Wege gesteuert werden, so dass hier eine Hemmung des EGFR-Signalweges keine Beeinträchtigung der Zellfunktionen bewirken sollte (Abbildung 4). In klinischen Studien mit EGFR-TKIs wurden verschiedene zelluläre Veränderungen untersucht. In der BR-21-Studie wurden 325 Proben von insgesamt 731 Patienten bezüglich EGFR-Proteinexpression (325 Proben; EGFR Expression positiv 57%), EGFR-Genkopie-Anzahl (125 Proben; Polysomie/Amplifikation bei 45%) und EGFR-Mutationen (177 Proben; Mutationsnachweis in den Exons 18-21 bei 23%) analysiert [12]. In der uni­variaten Analyse waren erhöhte EGFR-Proteinexpression (HR 0,68; p=0,02) und EGFR-Polysomie oder -Amplifikation (HR 0,44; p=0,008), aber nicht Nachweis einer EGFR-Mutation (HR 0,77; p=0,45) signifikante Prädiktoren für verbessertes Überleben in der Erlotinib-Therapiegruppe. In der multivariaten Analyse war keiner der untersuchten Marker signifikant [12]. Insgesamt bleibt die Bedeutung einer erhöhten EGFR-Expression oder Polysomie unklar. Auch die Bedeutung des Nachweises aktivierender EGFR-Mutationen ist umstritten. Während in der Mehrzahl klinischer Studien der Nachweis von EGFR-Mutationen mit erhöhtem Ansprechen auf TKIs korreliert war, so zeigte sich überwiegend kein Zusammenhang mit verbessertem Überleben. Aktuelle Studien untersuchen auch neue mögliche Prädiktoren wie Expression epithelialer (z.B. E-Cadherin) und mesenchymaler Marker (z.B. Vimentin), die Expression anderer Rezeptoren der EGFR-Familie (HER2-HER4) oder anderer Wachstumsfaktor-Rezeptoren (z.B. Insulin-like Growth Factor I Receptor, IGF-IR) und den Aktivierungszustand wichtiger intrazellulärer Signalwege (z.B. Akt) [30].

Mögliche Biomarker einer anti-VEGF-Therapie
Im Vergleich zu EGFR-TKIs liegen nur wenige Daten zu möglichen Prädiktoren einer anti-VEGF-Therapie aus klinischen Studien vor. Bei 166 Patienten der ECOG4599 Studie wurden verschiedene Marker (VEGF, bFGF, s-ICAM, E-Selectin) im Serum der Patienten vor und 7 Wochen nach Therapiestart evaluiert und auf dem ASCO-Jahreskongress 2006 präsentiert [31]. Eine erniedrigte s-ICAM Konzentration (<250 ng/ml) war mit verbessertem Ansprechen und 1-Jahresüberleben korreliert. Zudem hatten Patienten mit einem geringen Abfall der E-Selectin-Konzentration nach 7 Wochen (<5,35 ng/ml) ein signifikant besseres Gesamtüberleben. Die Bedeutung dieser Serummarker ist aufgrund fehlender großer Bestätigungsstudien unklar. Da von den in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten nur zu einem Teil ausreichend Gewebe oder Serum für Biomarkeranalysen gewonnen wurde, ist die Aussage dieser Begleituntersuchungen zudem erschwert. Daher muss die Beteiligung an solchen molekularen Untersuchungen in Zusammenhang mit klinischen Studien unbedingt verbessert werden.

Fazit für die Praxis
Verschiedene klinische Studien haben gezeigt, dass Therapien mit biologisch zielgerichteten Substanzen (targeted therapies) erfolgreich sind, zumindest bei einem Teil der Patienten. Die Nebenwirkungen sind meist gut verträglich. Aktuell sind der EGFR-TKI Erlotinib für die Zweitlinientherapie und der VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit Platin-haltiger Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Lungenkarzinoms in Deutschland zugelassen. Weitere Substanzen mit unterschiedlichen Zielstrukturen befinden sich in der klinischen Testung. Um bei der Menge der zu erwartenden neuen Substanzen die Patientengruppen mit dem besten (oder schlechtesten) Ansprechen zu charakterisieren, ist die Identifikation von klinischen und molekularen Markern und die Testung in klinischen Studien zwingend notwendig. Daher sollten sich Zentren, die an klinischen Studien mit neuen Substanzen teilnehmen, auch bei molekularen Begleituntersuchungen beteiligen.

Quelle: Literatur:
1. Schmoll H-J, Höffken K and Possinger KH: Kompendium Internistische Onkologie. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2006.
2. Laskin JJ and Sandler AB: Epidermal growth factor receptor: a promising target in solid tumours. Cancer Treat Rev 2004; 30:1-17.
3. Woodburn JR: The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther 1999; 82:241-250.
4. Mendelsohn J and Baselga J: Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21:2787-2799.
5. Moore AM, Einhorn LH, Estes D, et al.: Gefitinib in patients with chemo-sensitive and chemo-refractory relapsed small cell cancers: a Hoosier Oncology Group phase II trial. Lung Cancer 2006; 52:93-97.
6. Reinmuth N, Brandt B, Kunze WP, et al.: Ploidy, expression of erbB1, erbB2, P53 and amplification of erbB1, erbB2 and erbB3 in non-small cell lung cancer. Eur Respir J 2000; 16:991-996.
7. Serke M: [Lung cancer: targeted therapy]. Pneumologie 2007; 61:162-170.
8. Marshall J: Clinical implications of the mechanism of epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer 2006; 107:1207-1218.
9. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-132.
10. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366:1527-1537.
11. Douillard J-Y, Kim E, Hirsh V, et al.: Gefitinib (IRESSA) Versus Docetaxel In Patients With Locally Advanced Or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer Pre-Treated With Platinum-Based Chemotherapy: A Randomized, Open-Label Phase III Study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007; 2:PRS-02.
12. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al.: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353:133-144.
13. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al.: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:337-345.
14. Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, et al.: Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000; 407:242-248.
15. Ellis LM: Angiogenesis and its role in colorectal tumor and metastasis formation. Semin Oncol 2004; 31:3-9.
16. Ferrara N, Gerber HP and LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9:669-676.
17. Meert AP, Paesmans M, Martin B, et al.: The role of microvessel density on the survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer 2002; 87:694-701.
18. O'Byrne KJ, Koukourakis MI, Giatromanolaki A, et al.: Vascular endothelial growth factor, platelet-derived endothelial cell growth factor and angiogenesis in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2000; 82:1427-1432.
19. Tong RT, Boucher Y, Kozin SV, et al.: Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors. Cancer Res 2004; 64:3731-3736.
20. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342.
21. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.
22. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al.: Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704. Proc ASCO 2007; 25:LBA7514.
23. Natale RB, Bodkin D, Govindan R, et al.: A comparison of the antitumour efficacy of ZD6474 and gefitinib (Iressa2) in patients with NSCLC: results of a randomized, double-blind phase II study. Lung Cancer 2005; 49:537.
24. Hanrahan EO and Heymach JV: Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vandetanib (ZD6474) and AZD2171 in lung cancer. Clin Cancer Res 2007; 13:s4617-4622.
25. H. Schiller, T. Larson, S.I.Ou, S.A. Limentani, A.B. Sandler, E.E. Vokes, S. Kim, K.F. Liau, P.W. Byccott, A.J. Olszanski, Efficacy and safety of axitinib (AG-013736; AG) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a phase II trial. ASCO 2007 Abstr. 7507.
26. Gatzemeier U, Blumenschein G, Fosella F, et al.: Phase II trial of single-agent sorafenib in patients with advanced non-small cell lung carcinoma. Proc ASCO 2006; 24:7002.
27. J. R. Brahmer, R. Govindan, S. Novello, R. Rosell, C.P. Belani, J.N. Atkins, H.H. Gillenwater, L. Tye, R. Chao, M.A. Socinski Efficacy and safety of continuous daily sunitinib dosing in previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase II study, ASCO 2007, Abstract 7542)
28. Reck M, et al. A phase I dose escalation study of sunitinib in combination with gemcitabine + cisplatin for advanced non-small cell lung cancer. DGHO 2007; Abstract # P766).
29. Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al.: Phase III double-blind, placebo-controlled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01. J Clin Oncol 2007; 25:3945-3951.
30. Reinmuth N, Meister M, Muley T, et al.: Molecular determinants of response to RTK-targeting agents in nonsmall cell lung cancer. Int J Cancer 2006; 119:727-734.
31. Dowlati A, Gray R, Johnson DH, et al.: Prospective correlative assessment of biomarkers in E4599 randomized phase II/III trial of carboplatin and paclitaxel ± bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2006; 24:7027.


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Neue Therapiemöglichkeiten beim Lungenkarzinom"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab