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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. März 2018
Seite 1/2
Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms

N. Lehners, Max-Eder-Gruppe „Experimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien“, Deutsches Krebsforschungsinstitut (DKFZ), Heidelberg und Medizinische Klinik V, Universitätsklinik Heidelberg

Die Entwicklung zahlreicher neuer Substanzen konnte die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) in den letzten Jahren signifikant verbessern. Mittlerweile steht dem behandelnden Onkologen ein ganzes Arsenal an Behandlungsoptionen zu Verfügung, sodass ein genaues „Zuschneiden“ der Therapie auf die individuelle Situation des Patienten möglich ist und die jeweilige Therapiesequenz besondere Bedeutung erlangt. Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren sind wichtige Therapiesäulen in allen Phasen der Behandlung von der Erstlinientherapie bis hin zum rezidiviert-refraktären Stadium. Neu hinzugekommen sind nun erstmalig auch monoklonale Antikörper, die insbesondere in der Kombinationstherapie Remissionsraten vertiefen und progressionsfreies Überleben (PFS) verlängern können. Weitere zielgerichtete Substanzen, die keiner der 3 genannten Medikamentenklassen angehören, befinden sich in fortgeschrittener Entwicklung.
Die Entwicklung neuer therapeutischer Substanzen konnte die Prognose von MM-Patienten in den letzten Jahren entscheidend verbessern (1). Umfasste der Begriff der „Neuen Substanzen“ bis vor Kurzem hauptsächlich die beiden Medikamentenklassen der Immun-modulatoren (Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid) und Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), stehen mit Elotuzumab und Daratumumab nun erstmals auch Therapeutika aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper zur Verfügung (Abb. 1). Neben der Entwicklung potenter Einzelsubstanzen steht die Erprobung geeigneter Kombinationstherapien im Vordergrund aktueller Studienkonzepte.
 
Abb. 1: Therapielandschaft des Multiplen Myeloms. Übersicht über bereits zugelassene sowie einige der in Entwicklung befindlichen Substanzen zur Therapie des Multiplen Myeloms. *Noch nicht zugelassene Substanzen. IMiDs= Immunmodulatoren, PIs=Proteasom-Inhibitoren, HDACi=HDAC-Inhibitoren, MABs=monoklonale Antikörper, Konv.=konventionelle Therapeutika
Therapielandschaft des Multiplen Myeloms

 
 
Immunmodulatoren
 
Nach der europäischen Zulassung von Thalidomid 2008 als erste der sog. Neuen Substanzen zur Therapie des Multiplen Myeloms stehen mit Lenalidomid (Revlimid®) und Pomalidomid (Imnovid®) mittlerweile 2 Immunmodulatoren der zweiten Generation zu Verfügung. Diese zeichnen sich sowohl durch höhere Ansprechraten als auch durch ein verbessertes Profil unerwünschter Wirkungen (AEs) aus.
 
Lenalidomid wurde auf Grundlage zweier multizentrischer, randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Phase-III-Studien, der MM-009- und MM-010-Studie, zunächst in der Kombination mit gepulstem Dexamethason zur MM-Therapie ab dem ersten Rezidiv zugelassen (2). Die Effektivität von Lenalidomid/Dexamethason (RD) in der Erstlinientherapie wurde bei nicht transplantationsfähigen Patienten im Rahmen der FIRST-Studie untersucht. Diese randomisierte, dreiarmige Phase-III-Studie verglich RD bis zum Progress mit RD für 18 Monate sowie mit dem Standard-Arm Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) für 18 Monate. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des PFS von RD kontinuierlich (medianes PFS: 25,5 Monate) gegenüber RD für 18 Monate (mPFS 20,7 Monate) und MPT (mPFS: 21,2 Monate). Das Gesamtüberleben (OS) unter RD kontinuierlich zeigte sich ebenfalls signifikant verlängert gegenüber MPT (4-Jahres OS: 59% vs. 51%) (3). Dieser Überlebensvorteil konnte auch in der Gruppe der Patienten > 75 Jahre nachgewiesen werden (4). Infolgedessen wurde RD als Erstlinientherapie für MM-Patienten zugelassen, die nicht für eine autologe Transplantation (autoSCT) in Frage kommen. Bei Patienten, die eine autoSCT im Rahmen ihrer Erstlinientherapie erhalten, hat sich Lenalidomid als Erhaltungstherapie etabliert und in dieser Indikation mittlerweile eine Zulassung in Europa erhalten. Grundlage hierfür waren 2 große Placebo-kontrollierte Phase-III-Studien, die beide eine Verlängerung des PFS im Lenalidomid-Arm beobachten konnten (5, 6). Zudem konnte in einer jüngst publizierten Metaanalyse mehrerer Studien nun auch ein signifikanter Vorteil der Lenalidomid-Erhaltungstherapie hinsichtlich des OS gezeigt werden (mOS: unter Lenalidomid nicht erreicht vs. 86,0 Monate unter Placebo/Beobachtung) (7).
 
An relevanten AEs unter Lenalidomid/Dexamethason fallen insbesondere Neutropenien sowie thromboembolische Ereignisse auf. Während Lenalidomid-haltiger Kombinationstherapie wird daher risikoadaptiert eine antithrombotische Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen oder Acetylsalicylsäure empfohlen. Des Weiteren besteht ein erhöhtes Risiko von Virusreaktivierungen, sodass vor Therapieeinleitung der Hepatitis-B-Status erhoben werden und ggf. eine antivirale Prophylaxe erfolgen sollte. Auch unter alleiniger Erhaltungstherapie mit Lenalidomid wurde zudem über eine erhöhte Inzidenz von Zweitmalignomen berichtet, die jedoch nicht den Überlebensvorteil der Therapie mit Lenalidomid aufwiegen (7).
 
Als weiterer Immunmodulator der zweiten Generation besteht für Pomalidomid eine Zulassung in der Kombination mit gepulstem Dexamethason für die MM-Therapie ab dem zweiten Rezidiv nach Vortherapie mit Lenalidomid und Bortezomib. Die Wirksamkeit von Pomalidomid in Kombination mit niedrig-dosiertem, gepulsten Dexamethason wurde im Vergleich zu alleiniger Therapie mit hochdosiertem Dexamethason in der MM-003-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom (rrMM) untersucht. Hier zeigte sich für den Pomalidomid-Arm sowohl eine signifikant höhere Ansprechrate (ORR: 32% vs. 11%) als auch ein signifikant verlängertes OS (13,1 vs. 8,1 Monate) (8). Bemerkenswert war zudem, dass Pomalidomid bei ca. einem Drittel der Lenalidomid-refraktären Patienten die vorbestehende Resistenz gegenüber Immunmodulatoren zu überwinden vermochte (8). Aktuell wird Pomalidomid in verschiedenen Studien als Kombinationspartner u.a. mit Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren sowie Immun-Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Auch unter Therapie mit Pomalidomid wird die Durchführung einer antithrombotischen Prophylaxe empfohlen. Für jede Therapie mit Immunmodulatoren gilt die Notwendigkeit einer strikten Empfängnisverhütung aufgrund des teratogenen Potentials.
 
 
Proteasom-Inhibitoren
 
Der reversible Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Velcade®) stellt in unterschiedlichen Kombinationstherapien einen Standard in der Behandlung des Multiplen Myeloms zu verschiedenen Zeitpunkten dar. Bei nicht-transplantationsgeeigneten Patienten ist die Kombination Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP) eine geeignete Erstlinientherapie alternativ zu RD (9). Bei transplantationsfähigen Patienten wird die Kombination Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason (VCD) verbreitet zur Induktionstherapie eingesetzt (10). In der Rezidivsituation kommt Bortezomib u.a. in Verbindung mit Immunmodulatoren, HDAC-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern zum Einsatz. Als relevante Bortezomib-assoziierte unerwünschte Wirkungen (AEs) ist insbesondere die periphere Polyneuropathie zu nennen, deren Inzidenz durch subkutane anstelle intravenöser Bortezomib-Applikation verringert werden kann (11).

Ab dem ersten Rezidiv stehen mittlerweile 2 weitere Proteasom-Inhibitoren zu Verfügung: Carfilzomib (Kyprolis®) als irreversibler Proteasom-Inhibitor und Ixazomib (Ninlaro®) als reversibler, oraler Proteasom-Inhibitor. Für Carfilzomib besteht in Europa eine Zulassung in Kombination mit Dexamethason+/-Lenalidomid ab dem ersten Rezidiv auf Grundlage zweier großer Phase-III-Studien. In der ENDEAVOR-Studie erhielten Patienten mit rrMM entweder Bortezomib/Dexamethason (VD) oder Carfilzomib/Dexamethason (KD). Hier zeigte sich in einer kürzlich publizierten Interimsanalyse nun ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben im Carfilzomib-Arm (mOS: 47,6 vs. 40,0 Monate) (12). Die ASPIRE-Studie verglich, ebenfalls bei rezidivierten Myelom-Patienten, Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (KRD) mit Lenalidomid/Dexamethason (RD) und konnte den primären Endpunkt, ein signifikant verlängertes PFS im Triplet-Kombinationsarm, erreichen (mPFS: 26,3 vs. 17,6 Monate) (13). Häufige relevante AEs, die unter Carfilzomib auftraten, waren insbesondere Anämie, Thrombopenie, Bluthochdruck, Pneumonie und Dyspnoe (12). Des Weiteren wurden bei einer kleineren Anzahl von Patienten kardiale Komplikationen unter Carfilzomib-Therapie beobachtet, sodass das jeweilige kardiovaskuläre Risikoprofil vor Einleitung einer Carfilzomib-basierten Behandlung einer besonderen Berücksichtigung bedarf.
 
Ixazomib ist in Europa in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason als rein orales Therapieregime für Myelom-Patienten ab dem ersten Rezidiv zugelassen. Grundlage war die TOURMALINE-Studie, eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, die Ixazomib-RD (IRD) mit RD bei Patienten mit rrMM untersuchte. Es konnte für den Ixazomib-Arm ein signifikant verlängertes mPFS von 20,6 vs. 14,7 Monaten gezeigt werden (14). Relevante AEs, die unter IRD häufiger als unter RD zu verzeichnen waren, beinhalteten unter anderem Thrombopenie, gastrointestinale Beschwerden, Exanthem sowie periphere Polyneuropathie.
 
 
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