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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

21. Juni 2007 Neue ABL-Kinaseinhibitoren in der Therapie der Chronischen Myeloischen Leukämie

Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.

Eine Therapie mit dem ABL-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib führt bei den meisten Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase (CP) zu ausgezeichneten und lang anhaltenden Remissionen mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen und repräsentiert daher derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML-CP. Bei fortgeschrittener CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib ist häufig mit Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne vergesellschaftet. ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie Dasatinib oder Nilotinib zeigen einen unterschiedlichen Bindungsmodus an die BCR-ABL-Kinasedomäne und sind in damit der Lage, häufig beobachtete Imatinib-Resistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen eine Wirksamkeit dieser Substanzen bei Imatinib-resistenter CML.
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Ergebnisse in der Therapie der CML mit Imatinib
In Phase-II-Studien konnte die Aktivität von Imatinib in der chronischen Phase (CP), der akzelerierten Phase (AP) sowie in der myeloischen Blastenkrise (myBC) dokumentiert werden (1-3). Bei Patienten in CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Interferon-alpha ließ sich bei 95% der Patienten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und bei 41% eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) erzielen (1). Bei Patienten mit CML AP oder BC waren die Remissions­raten zwar besser als die Ergebnisse mit konventioneller Che­motherapie, mit 53% CHR und 17% CCyR bei AP bzw. 9% CHR und 7% CCyR bei myBC, jedoch deutlich geringer als bei CP (2, 3). Die meisten dieser Patienten erlitten unter Therapie mit Imatinib eine Krankheitsprogression, d.h. Patienten mit fortgeschrittener CML in AP oder BC zeigen häufig eine klinische Resistenz unter Therapie mit Imatinib, bei BC meist innerhalb von Monaten. Das Gesamtüberleben in der akzelerierten Phase mit Imatinib 400 vs. 600 mg täglich betrug 44% vs. 66% nach 3 Jahren, in der Blastenkrise 14% bis 17% nach 24 bis 36 Monaten (4).
Die Phase-III-Studie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) untersuchte die Wirksamkeit von Imatinib 400 mg täglich im randomisierten Vergleich zu der Kombination von Interferon-alpha mit Cytarabin bei insgesamt 1106 Patienten mit früher, nicht vorbehandelter CML-CP. Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenanalyse nach 60 Monaten waren 382 von 553 Patienten (69%) aus dem Interferon plus Cytarabin-Arm in den Imatinib-Arm gewechselt, nachdem Imatinib in den USA und Europa zugelassen worden war (5). Die Analyse der Endpunkte nach 5 Jahren ( Tabelle 1) zeigte für Patienten unter der Erstlinientherapie mit Imatinib eindrucksvolle Ergebnisse mit einer CCyR Rate von 87%, nur 7% der Patienten zeigten eine Progression in Akzeleration oder Blastenkrise. Das Gesamtüberleben für alle Patienten, die in der IRIS-Studie mit Imatinib in der ersten Linie begonnen hatten, lag bei 89% versus 82% im Kontrollarm, bei vielen dieser Patienten hatte jedoch zuvor ein Crossover zu Imatinib stattgefunden. Als prognostisch besonders günstig erwies sich das Erreichen einer CCyR bei Zwischenanalysen nach 12 und 18 Monaten (5). Das Vorliegen einer kompletten molekularen Remission (CMR; BCR-ABL Transkripte nicht detektierbar, d.h. nested PCR negativ) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider, hier kann jedoch nicht von einer Heilung gesprochen werden. Daher sollte auch bei Vorliegen einer CMR die Therapie mit Imatinib fortgesetzt werden.

Imatinib-Resistenz bei CML: Häufigkeit
Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib bezeichnet das Nicht-Erreichen einer adäquaten Remission unter Therapie. Dabei liegt eine primäre hämatologische Resistenz vor, falls nach 3 Monaten kein hämatologisches Ansprechen bzw. nach 6 Monaten keine CHR erreicht wurde. Eine primäre zytogeneti­sche Resistenz besteht, falls nach 3 Monaten keine zytogeneti­sche Remission vorliegt bzw. nach 6 Monaten im Falle des Nicht-Erreichens einer CCyR. Eine sekundäre, also erworbene Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Remission (6, 7). Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib besteht in der frühen CP in unter 5% der Fälle. Für die Entwicklung einer sekundären Resistenz zeigte sich in der IRIS-Studie, dass die jährliche Progressionsrate aller 553 Patienten im Imatinib-Arm in den ersten 5 Jahren zwischen 0,9% und 7,5% lag, und vom 2. bis zum 5. Jahr kontinuierlich abnahm (5).
Die Entwicklung einer primären und sekundären Resistenz bei fortgeschrittener CML ist ein deutlich häufiger auftretendes Phänomen. Ungefähr 1/3 der Patienten mit AP und 2/3 der Patienten mit BC zeigten eine primäre hämatologische Resistenz, nach 4 Jahren zeigten sich bei 70% (AP) bzw. 90% (BC) der Patienten eine primäre oder sekundäre Resistenz ge­genüber Imatinib (8-11). Der überwiegende Teil dieser Patienten war jedoch extensiv vorbehandelt, so dass die Ergebnisse in neu diagnostizierter CML in AP oder BC besser sein könn­ten.

Imatinib Resistenz bei CML: Molekulare Mechanismen
Das Auftreten einer klinischen Resistenz gegenüber Imatinib bei CML oder Ph+ ALL ist häufig zurückzuführen auf spezifi­sche molekulare Veränderungen in einem Krankheitsklon, der unter Therapie mit Imatinib selektioniert wird. Mutationen in der BCR-ABL Kinasedomäne stellen hierbei den wesentlichen Mechanismus dar und finden sich in 42% bis 90% der Fälle (12-17) bei AP/BC mit Resistenz gegenüber Imatinib häufiger als bei CP. Mehr als 40 dieser Mutationen in BCR-ABL wurden bislang beschrieben (7). Solche Mutationen lassen die BCR-ABL-Kinasedomäne funktionell intakt, beeinträchtigen oder verhindern jedoch die Bindung von Imatinib an BCR-ABL. Ebenfalls häufig (in ca. 30% bis 50%) findet sich bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz eine klonale Evolution, d.h. die Selektion eines Klons, der zusätzliche zytogenetische Aberrationen aquiriert hat (14, 18, 19).
Ein weiterer Mechanismus der Imatinib-Resistenz ist die Amplifikation des BCR-ABL-Gens bzw. Überexpression des BCR-ABL-Proteins (13, 20). Dies führt zu einem relativen Überschuss an BCR-ABL-Protein in der Zelle, so dass auch in Anwesenheit von Imatinib eine residuelle BCR-ABL-Kinaseaktivität das Überleben des Krankheitsklons ermöglicht. Dieser Mechanismus ist in ca. 10% bis 15% der Patienten mit Imatinib-resistenter CML nachweisbar. Verschiedene Resis­tenz­mechanismen können in einem individuellen Patienten koexistieren und damit im Hinblick auf die Entwicklung einer Resistenz zusammenwirken, z.B. BCR-ABL-Mutation und klonale Evolution (21) oder Mutation und Amplifikation (22). Neben den genannten gibt es Hinweise für die Bedeutung zusätzlicher Mechanismen, die zu einer Resistenz gegenüber Imatinib beitragen könnten, darunter die Aktivierung alternativer Signalwege (23), die erhöhte Bin­dung von Imatinib an Plasmaproteine (24), sowie die membran­ständige Expression von Transportproteinen, die durch einen gesteigerten Efflux oder verminderten Influx von Imatinib zu einer Verminderung der intrazellulären Imatinib­konzentration führen (25, 26). Eine häufig unbeachtete Ursache zur Entstehung einer Resistenz gegenüber Imatinib ist mangelnde Compliance seitens des Patienten. In der Praxis kann beobachtet werden, dass Patienten Imatinib z.B. während der Urlaubszeit absetzten. Es ist wichtig, Patienten darüber aufzuklären, dass auch bei gutem zytogenetischem und molekularen Ansprechen das Absetzen des Medikaments zur Selektion eines resistenten Krankheitsklons, und damit zu Rezidiven und zur Entwicklung einer Resistenz führen kann. Wenn eine Resistenz auftritt, sollte vor Umstellung der Therapie geprüft werden, ob ein Compliance-Problem vorliegt.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Präklinische Daten
Das Phänomen der Resistenz gegenüber Imatinib und die Identifikation spezifischer Resistenzmechanismen, insbesondere Resistenzmutationen und die Überexpression des BCR-ABL-Proteins verdeutlichten sehr bald die Notwendigkeit der Entwicklung von BCR-ABL-Kinaseinhibitoren der „zweiten“ Generation. Es zeigte sich, dass diese neuen Substanzen BCR-ABL mit einer im Vergleich zu Imatinib höheren Potenz inhibieren können und zudem in der Lage sind, in präklinischen Modellen BCR-ABL-Mutationen zu inhibieren, die eine Resistenz gegenüber Imatinib verursachen. 0
Beispiele sind Nilotinib (AMN107, Tasigna®) (27), Dasatinib (BMS354825, Sprycel®) (28), INNO-406 (früher NS-187) (29), SKI-606 (30) und MK-0457 (früher VX-680) (31). Nilotinib (AMN107, Tasigna®), inhibiert bis auf T315I die meisten der häufig beobachteten Imatinib-Resistenzmutationen (27, 32, 33). Ähnlich zu Nilotinib ist auch Dasatinib in der Lage, viele der bekannten Imatinib-Resistenzmutationen zu inhibieren, ist jedoch ebenfalls nicht aktiv gegenüber T315I (28). Präklinische Daten liegen ferner vor für allosterische BCR-ABL-Inhibitoren, die nicht wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib als ATP-Kompetitoren wirken. Beispiele sind ON012380, das möglicherweise eine Aktivität auch gegen die hochgradig Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-resistente Mutation T315I aufweist (34). Der allosterische Inhibitor GNF-2 zählt ebenfalls zu dieser Kate­gorie, und zeigte in vitro eine Aktivität gegenüber verschiedenen BCR-ABL-Resistenzmutationen (35). Der Aurorakinase Inhibitor MK-0457 (früher VX-680) konnte als Substanz mit Aktiviät gegenüber BCR-ABL T315I identifiziert werden (31, 36).

Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Klinische Studien
Die Ergebnisse laufender klinischer Studien zeigen, dass diese theoretischen Vorteile tatsächlich ihren Ausdruck finden in der klinischen Aktivität dieser Substanzen bei Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib. Ob der Einsatz neuer Substanzen wie Dasatinib oder Nilotinib auch in der frühen chronischen Phase zu einer weiteren Verbesserung der Ansprechraten sowie der Langzeitergebnisse führt, ist gegenwärtig offen. 1 2
Die reifsten Daten liegen derzeit aus klinischen Phase-II- Studien für Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna) vor. Für Dasatinib konnte in Phase-I- und -II-Studien eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL dokumentiert werden (Tabelle 2) (37-41). Dasatinib wurde auch in Europa bereits zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL bei Vorliegen einer Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Auch für Nilotinib besteht eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL (Tabelle 3) (42-45). Die Zulassung von Nilotinib wird in Kürze erwartet. Eine abschließende vergleichende Beurteilung von Dasatinib versus Nilotinib ist bisher nicht möglich. Ein Vergleich der bisher vorliegenden Daten zeigt jedoch für beide Substanzen ähnliche hämatologische und zytogenetische Ansprech­raten bei Imatinib-resistenter CML CP und AP (Tabelle 2, 3). Beide Substanzen zeigen eine Aktivität bei Vorliegen von häufig be­obachteten Imatinibresistenzmutationen, nicht jedoch bei T315I (46, 47). Bei CML BC sowie Ph+ ALL und bestehender Imatinib­resistenz sind die Daten für Nilotinib aufgrund des kurz­en Follow-up noch unreif. Für Dasatinib zeigen sich insbesondere bei lymphatischem Phänotyp der Erkrankung (lyBC, Ph+ ALL) be­eindruckende hämatologische und zytogenetische Remissionsraten (Tabelle 2), allerdings liegt das mediane progressionsfreie Überleben hier unter einem halben Jahr. In der Praxis öffnet sich bei fortgeschrittener CML bei Imatinibresistenz und An­sprechen auf einen ABL-Kinaseinhibitor der 2. Generation somit ein Zeitfenster, in dem der Patient, falls möglich, einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte (6, 40, 41,48).
Neben der bereits zugelassenen Substanz Dasatinib befinden sich derzeit zwei weitere Src/ABL-Inhibitoren in Phase-I- (INNO-406, früher NS-187) bzw. Phase-I/II-Prüfung (SKI-606, Bosutinib) (29, 49, 50). Es muss berücksichtigt werden, dass weder Dasatinib oder Nilotinib, noch INNO-406 oder Bosutinib gegenüber der Mutation T315I wirksam sind. Patienten mit dieser Mutation sollten daher innerhalb klinischer Studien nur mit Kinaseinhibitoren behandelt werden, welche eine dokumentierte Aktivität gegenüber T315I aufweisen. Gegenwärtig konnte die klinische Aktivität eines Kinaseinhibitors bei Patienten mit CML und Ph+ ALL und Vorliegen dieser Mutation nur für den Aurorakinaseinhibitor MK-0457 dokumentiert werden (51). MK-0457 sowie andere Aurorakinaseinhibitoren werden derzeit in Phase-I/II-Studien untersucht, die auch für Patienten in Deutschland zugänglich sind.
Eine zunehmende Zahl neuer ABL-Kinaseinhibitoren findet ihren Weg in die Klinik, daher ist die Erstellung spezifischer Aktivitäts- und Resistenzprofile für unterschiedliche ABL-Kinaseinhibitoren hilfreich für eine individuelle Therapieplanung. Hierzu dienen umfangreiche Aktivitätsprofile für neue ABL-Ki­naseinhibitoren gegenüber bekannten (aus patientenisolierten) Imatinibresistenzmutationen (Abb.1) (13, 16, 17, 27, 52-56). Darüber hinaus stehen seit kurzem Strategien zur Verfügung, die eine Vorhersage spezifischer Resistenz­profile für einzelne Kinaseinhibitoren erlauben (57). Die Ergebnisse derartiger Methoden stehen damit bereits vor dem breiten klinischen Einsatz einer neuen Substanz zur Verfügung. Solche Systeme basieren auf der Selektion spezifischer Resistenzmutationen in Zelllinien. Diese Studien zeigen, dass alternative ABL-Kinaseinhibitoren wie Nilotinib oder Dasatinib im Vergleich zu Imatinib ein schmaleres, jedoch überlappendes Spektrum spezifischer Resistenzmutationen aufweisen (55, 56, 58). Daneben legen die Ergebnisse aus diesen in-vitro-Studien nahe, dass das Spektrum möglicher Resistenzmutationen durch Kombinationen verschiedener Inhibitoren weiter einge­schränkt werden könnte (56, 58, 59).

Fazit
Die Behandlung der CML ist komplexer geworden. Für die Therapie der chronischen Phase mit Imatinib sind klar definierte Behandlungsziele erarbeitet worden, die ein regelmäßiges und professionelles Krankheitsmonitoring erforderlich machen (6, 7). Nur so ist das rechtzeitige Erkennen einer resistenten Erkrankung möglich. Das Auftreten einer Resistenz der CML in allen Phasen erfordert die Analyse des zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus, damit ist eine individualisierte Anpassung der weiteren Therapie möglich. Diese beinhaltet die Optionen Dosiserhöhung von Imatinib, Wechsel auf ABL-Kinaseinhibitoren der 2. Generation, allogene Stammzelltransplantation sowie Teilnahme an einer Therapiestudie. Bei der Auswahl eines alternativen Tyrosinkinaseinhibitors ist neben der Beachtung des individuell vorliegenden Resistenzmechanismus die Berücksichtigung spezifischer Aktivitätsprofile erforderlich. 3

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