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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. September 2007 Neu diagnostizierte und rezidivierte hoch maligne Gliome: Mit Temozolomid Leben verlängern und Lebensqualität anheben

Highlights vom ASCO-Jahrestreffen 2007

In der Behandlung von Gliomen der Grade III und IV ist heute das oral verabreichbare Temozolomid (Temodal®) während und nach der Radiotherapie in der Primär- und Sekundärbehandlung das Chemotherapeutikum der Wahl. Um bei den hoch malignen Glioblastomen (Grad IV) und bei Rezidiven noch bessere Therapie-ergebnisse zu erreichen, werden Kombinationen aus Temozolomid mit anderen Substanzen geprüft. Die Ergebnisse verschiedener Studien wurden auf dem 43. Jahrestreffen der ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Chicago vorgestellt.
Für die malignen Gliome der WHO-Grade III (anaplastische Oligodendrogliome, Oligoastrozytome, Astrozytome) und IV (Glioblastome) gibt es bis heute keine kurative Therapie. Die Behandlung besteht aus Operation, Strahlen- und Chemotherapie. Dabei wird vor allem Temozolomid (TMZ) parallel zur Radiotherapie und danach adjuvant über 6 Zyklen eingesetzt, erinnerte Dr. Peter Hau, Regensburg. Damit werden mittlere Überlebenszeiten von maximal 15 Monaten erreicht. Um diese doch bescheidenen Ergebnisse zu verbessern, wurden zahlreiche kleinere Phase-II-Studien durchgeführt, in denen andere Dosierungsschemata und Kombinationen mit anderen Chemotherapeutika getestet wurden.

Kombinationen mit anti-angiogenetischen Substanzen
In der First-Line-Therapie wird derzeit TMZ bevorzugt mit Substanzen kombiniert eingesetzt, welche die Gefäßversorgung der stark vaskularisierten Gliome hemmen sollen. In einer Phase-II-Studie verabreichten Stupp et al. TMZ mit dem Angiogenese-Inhibitor Cilengitide (EMD 121974), der die Integrine av-beta3 und av-beta5 hemmt und dadurch die Angiogenese unterbindet. Die Ergebnisse der einarmigen Studie waren eindrucksvoll: Der Anteil der progressionsfreien Patienten betrug nach 6 Monaten 69%. In der Untergruppe, der nicht Chemotherapie-resistenten Patienten waren 91% nach 6 Monaten noch progressionsfrei. Allerdings sind noch randomisierte Studien erforderlich, um diese guten Resultate abzusichern, so Hau.
Ein viel versprechender Therapieansatz ist auch die Kombination von TMZ mit Bortezomib (Velcade®), den Dicker et al. in einer Phase-I-Studie testeten. Dieser Proteasom-Hemmer inhibiert Wachstum, Adhäsion und Migration der Tumorzellen, stoppt die Angiogenese und induziert Apoptose. Diese Substanz kann unter minimalen Nebenwirkungen mit Radiotherapie und TMZ kombiniert werden. Eine Phase-II-Studie mit 1,3 mg/m2 in Kombination mit Strahlentherapie und TMZ in der First-Line-Therapie des Glioblastoms ist geplant.
Aufsehen erregten die Ergebnisse einer Studie von Taal et al., nach denen die Standardtherapie mit Bestrahlung und TMZ die radiologisch nachweisbare Progression des Tumors anscheinend nicht verhinderte. Es stellte sich aber heraus, dass die Hälfte der betroffenen Patienten nur eine „Pseudoprogression“ aufwies und der Tumor auf die Therapie angesprochen hatte. Es handelte sich also um Nekrosen. Die behandelnden Ärzte müssen diese Möglichkeit bedenken, um Fehleinschätzungen und vorzeitige Therapieabbrüche zu vermeiden. PET und Biopsie können in solchen Fällen zur Klärung beitragen, erklärte Hau.

TMZ wirkt auch bei Rezidiven
Ursache für Rezidive während einer Behandlung mit TMZ oder anderen Alkylanzien ist die Expression des Enzyms O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), das die vom Medikament gesetzten DNA-Schäden in den Tumorzellen wieder reparieren kann. Um das zu umgehen, erhöht man die Dosisdichte von TMZ, was wiederum die hämatologische Toxizität (Lymphopenie) steigert. Prof. Wolfgang Wick et al., Heidelberg, behandelten deshalb Rezidiv-Patienten mit einem „One week on/one week off“-Schema, d.h. immer 7 Tage täglich 150 mg/m2 TMZ und dann eine Woche Therapiepause. Durch diese Strategie konnten 43,8% der Patienten noch nach 6 Monaten progressionsfrei überleben.
Auch sogenannte Therapieversager unter der primären TMZ-Therapie lassen sich durch alternative TMZ-Schemata reexponieren. In einer Regensburger Studie mit 81 Patienten wurde nach Versagen der Primärtherapie mit dem neuen TMZ-Schema mit erhöhter Dosisdichte progressionsfreie Überlebensraten nach 6 Monaten von 41% für Glioblastome und 43% für anaplastische Oligodendrogliome erzielt.
Beide vorgestellten Studien bilden nun die Basis für eine randomisierte Studie, die DIRECTOR genannt wurde (Dose-Intensified REChallenge with Temozolomid, One week on/One week off versus Three weeks on/One week off: A Randomized Trial). Damit soll das Konzept der TMZ-Reexposition bei Rezidiven überprüft werden.

hoc

Quelle: Dinner-Talk „Temodal® im Spiegel der ASCO 2007“ der
essex pharma GmbH, München, 24. Juli 2007


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