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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Neoadjuvante und adjuvante Therapie beim NSCLC

Frank Griesinger, Tobias Overbeck, Abtl. Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen

Standard der Behandlung in den frühen Stadien I und II (etwa 25% aller Patienten) ist nach wie vor die Operation, die nach Mountain et al. (1997) (1) zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 61% bzw. 67% im klinischen bzw. pathologischen Stadium IA, bis hin zu 23/39% im Stadium IIB liegt. Die Unterschiede in der Prognose basieren auf der Unsicherheit des präoperativen Stagings, das aber nicht Gegenstand des Artikels sein soll. Die Prognose auch der limitierten Stadien I und II ist unbefriedigend und mit verbesserten operativen Techniken nicht weiter zu steigern. Dies wird durch eine Publikation von Rubins et al. in Lung Cancer 2000 untermauert (2). Die Autoren verglichen das Überleben von Patienten in den Stadien I und II mit Operation im Zeitraum 1947 bis 1969 und 1981 bis 1994: die Überlebenschancen waren identisch bei Zensur der Patienten mit einer Frühmortalität von 30 Tagen. Der Grund für die hohe Sterblichkeit bei Patienten trotz R0-Resektion liegt in der hohen Rate an Fernmetastasen; etwa 2/3 aller Patienten mit einem Tumorrezidiv erleiden Fernmetastasen. Zur Verbesserung der Prognose ist daher der Einsatz einer systemisch wirksamen Therapiemodalität, der Chemotherapie, überprüft worden.
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Zwei Ansätze wurden verfolgt: Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie nach Resektion des Primärtumors und der Einsatz einer präoperativen Chemotherapie (neoadjuvante Therapie, Induktionstherapie). Dieses Konzept wurde wie beim Kolon-Karzinom und beim Mammakarzinom innerhalb groß angelegter prospektiv randomisierter Studien überprüft. Der prinzipielle Vorteil einer adjuvanten Therapie ist das exakte chirurgische und pathologische Staging des Primärtumors. Prinzipielle Nachteile einer adjuvanten Therapie sind die fehlende Möglichkeit der Therapiekontrolle, da kein Primärtumor zur Evaluation der Response vorliegt, sowie die erniedrigte Compliance der adjuvanten Chemotherapie in der postoperativen Situation bei den nicht selten multimorbiden Patienten mit NSCLC (s.u.).

Adjuvante Therapie bei frühen Stadien des NSCLC
Metaanalyse
In einer Metaanalyse der Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group wurden 52 prospektiv randomisierte Studien mit insgesamt 9.387 Patienten ausgewertet (3). Für die frühen Stadien I und II standen 14 Studien mit insgesamt 4.357 Patienten und 2.574 Todesfällen zur Auswertung zur Verfügung. Die Chemotherapien wurden in Gruppe I (Alkylantien), Gruppe II („andere Chemotherapeutika“) und Gruppe III (Cisplatin-basierte Therapien) eingeteilt. Während Kombinationstherapien mit Alkylantien zu einer Verschlechterung der Prognose und die „anderen Chemotherapien“ zu keinen eindeutigen Ergebnissen führten (kleine Patientenzahl), wurden 1.394 Patienten in 8 Studien mit einer Cisplatin-haltigen Therapie adjuvant therapiert. Hier ergab sich eine Reduktion des Risikos, am Bronchialkarzinom zu sterben, um 3% bei der 2-Jahres- und um 5% bei der 5-Jahres-Mortalität. Dieser Unterschied war statistisch grenzwertig signifikant.

Studien
Der adjuvante Therapieansatz wurde aktuell in zwei großen prospektiv randomisierten Studien überprüft. In der ersten Studie (ALPI) wurden 1.088 Patienten in den Stadien I bis IIIA (T3N1) rekrutiert und prospektiv randomisiert: Kontrollarm (reine Operation, wenn notwendig adjuvante Radiotherapie), Experimenteller Arm (Operation gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Mitomycin, Vindesine und Cisplatin, wenn notwendig adjuvante Radiotherapie) (4). Das Gesamtüberleben in dieser Studie war identisch zwischen Kontroll- und experimentellem Arm. Allerdings erhielten nur 34% der Patienten im experimentellen Arm die komplette geplante Chemotherapie, bei weiteren 36% der Patienten wurde eine Dosisreduktion durchgeführt und 9% der Patienten erhielten überhaupt keine adjuvante Chemotherapie. Auch die Durchführung der adjuvanten Radiotherapie war im experimentellen Arm mit 65% vs. 81% signifikant niedriger.
Die zweite große prospektiv randomisierte Studie ist der IALT Trial (5). In diese Studie wurden 1.867 Patienten in den Stadien I bis IIIA rekrutiert. Der Kontrollarm war designed analog dem ALPI Trial, im experimentellen Arm wurden Cisplatin (300-400 mg/m2) in Kombination mit Etoposid (56% der Patienten), Vinorelbine (27% der Patienten), Vinblastin (11% der Patienten) oder Vindesine (6% der Patienten) appliziert.
Das 5-Jahres-Überleben im experimentellen Arm (44,5%) war signifikant um 4,1% (p<0,03) gegenüber dem Kontrollarm (40,4%) erhöht, ebenso das erkrankungsfreie Überleben (Kontrollarm 34,3%, experimenteller Arm 39,4%, Unterschied 5,1%, p<0,003). Die Risikofaktoren Alter, Geschlecht, WHO Performance Status, Art der Resektion (Pneumonektomie vs. Lobektomie), Tumorstadium T1, T2 oder T3, Nodalstatus (N0 vs. N1 vs. N2), UICC Stadium I vs. II vs. III, histologischer Subtyp, Dosis von Cisplatin pro Therapiezyklus (80 vs. 100 vs. 120 mg/m2), Kombinationspartner und geplante adjuvante Radiotherapie konnten keine Subgruppen identifizieren, die in besonderem Maße oder nicht von der adjuvanten Therapie profitierten.
Ein entscheidender Unterschied zwischen dem ALPI und dem IALT Trial ist die Compliance. Im IALT Trial erhielten immerhin 74% der Patienten mindestens 2/3 der geplanten Chemotherapie (240 mg/m2 Cisplatin), und auch die geplante adjuvante Radiotherapie wurde bei 71% im experimentellen Arm und bei 85% im Kontrollarm appliziert.

Fazit
Zusammenfassend liegen aktuell eine Metaanalyse mit 1.394 Patienten und eine prospektiv randomisierte Studie mit 1.867 Patienten vor, die übereinstimmend zu dem Ergebnis kommen, dass eine adjuvante Chemotherapie bei R0 resezierten Patienten in den Stadien I, II und IIIA das 5-Jahres-Überleben um 5% bzw. 4,1% steigert. Dieser Überlebensvorteil ist ähnlich wie beim nodal positiven Mammakarzinom oder beim nodal positiven kolorektalen Karzinom. Nach den Guidelines von 1999 (6) liegt somit bei Vorliegen einer Metaanalyse und einer prospektiv randomisierten Studie ein Evidenzlevel für die adjuvante Chemotherapie vor. Alternativ liegt ein Evidenzlevel 1+ nach den Kriterien von Harbour et al. (7) vor.
Die Empfehlung der Autoren lautet daher in Analogie zu den Empfehlungen der Plenary Session von ASCO, Patienten nach einer R0-Resektion in den Stadien I, II und III mit gutem Allgemeinzustand, schneller Erholung von der Operation und fehlender wesentlicher Komorbidität über die Daten der Metaanalyse und des IALT Trials sowie der anderen negativen Trials aufzuklären und die Durchführung einer adjuvanten Therapie anzubieten. Rein formell, da mit Daten abgesichert, sollte die adjuvante Chemotherapie eine Cisplatin-Kombination mit einem der applizierten Kombinationspartner sein. Da jedoch die neuen Substanzen wie Docetaxel, Gemcitabine und Paclitaxel im Stadium IV zumindest Äquipotenz und geringere Nebenwirkungsrate (Paclitaxel (8)) oder Überlegenheit (Gemcitabine (9) und Docetaxel (10)) gezeigt haben, sollte auch der Einsatz dieser Kombinationspartner erwogen werden.

Induktionstherapie beim NSCLC I, II (IIIA):
Studien
Der prinzipielle Vorteil einer Induktionstherapie ist die Therapie „unter Sicht“, d.h. der Therapieerfolg kann anhand der Tumorresponse überprüft werden. Ein Nachteil besteht in dem weniger exakten Staging des Tumors durch konventionelle Bildgebung, Mediastinoskopie und evtl. PET. Ein wesentlicher Vorteil neoadjuvanter Strategien liegt in der erhöhten Compliance in der präoperativen Situation; dies gilt in besonderem Maße für das häufig komorbide Patientenkollektiv mit NSCLC. Hier findet sich ein entscheidender Unterschied zu Patienten mit Mammakarzinom oder auch kolorektalen Karzinomen. In einer Phase-II-Studie wurde die Machbarkeit einer präoperativen Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin (2 Zyklen) gefolgt von Operation und anschließender Applikation von 3 Zyklen bei 94 Patienten mit NSCLC Stadium Ib bis IIIA (T3N1) überprüft (11). 96% der Patienten erhielten die komplette geplante Chemotherapie, die Ansprechrate betrug 56%, die Resektionsrate 86% und die 1-Jahres-Überlebensrate 85%. Dies belegt, dass in der Induktionssituation potentiell mehr Chemotherapie appliziert werden kann, als in der adjuvanten Situation.
In einer großen prospektiv randomisierten Studie konnte Depierre (12) zeigen, dass in den N0- und N1-Stadien Patienten von einer präoperativen Chemotherapie, gefolgt von Operation und adjuvanter Therapie quoad vitam profitierten. Diese Studie konnte allerdings keinen Vorteil für die Patienten mit einer N2-Erkrankung nachweisen.
Vorgehensweise in den limitierten Stadien
Die Autoren empfehlen folgenden Algorithmus für die Stadien I und II:
Im optimalen Fall sollte jeder Patient nach Diagnosestellung interdisziplinär unter Hinzuziehung eines Pneumologen, Thoraxchirurgen, Strahlentherapeuten und internistischen Onkologen besprochen werden. Die Empfehlung lautet dahingehend, dass Patienten möglichst im Rahmen von prospektiv randomisierten Studien behandelt werden. Zu dieser Fragestellung laufen in Deutschland multizentrisch zwei prospektiv randomisierte Studien:

Im NATCH Trial (R. Rosell, Barcelona) werden Patienten im Stadium IB bis IIIA (T3N1) prospektiv randomisiert 3 Armen zugeteilt:
- Kontrollarm: Operation;
- 1. experimenteller Arm: Induktionstherapie mit Paclitaxel/Carboplatin (x 3) gefolgt von Operation;
- 2. experimenteller Arm: Operation gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Paclitaxel/Carboplatin (x 3).

Die zweite Studie (CHEST Trial) prüft den Stellenwert einer Gemcitabine- und Cisplatin-Induktionstherapie gefolgt von Operation gegenüber dem Kontrollarm: reine Operation.
Wurde ein Patient außerhalb einer Studie R0 reseziert, gilt die o.g. Empfehlung zur individuellen Therapieentscheidung auf der Basis der Metaanalyse und der IALT Studie.

Lokal fortgeschrittene Stadien NSCLC
Prognose
Die Prognose im Stadium IIIA und IIIB ist extrem ungünstig. Insbesondere in den klinischen Stadien IIIA und IIIB liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei 13% bzw. unter 10%. In einer Metaanalyse von André et al., 2000 (13) konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass Patienten mit N2-Erkrankung bei mikrofokalem Tumorbefall ausschließlich eines Lymphknotens eine 5-Jahres-Überlebensrate von 34% aufwiesen. Patienten mit mikrofokalem N2-Befall mehrerer Lymphknotenstationen und solche mit klinischem N2-Befall einer Station und klinischem N2-Befall mehrerer Stationen hatten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 11 bzw. 8 bzw. 3%.
Nach diesen Daten ist es in der heutigen Zeit nicht gerechtfertigt, Patienten mit einem klinischen N2-Befall und solche mit multilokulärem mikrofokalen N2-Befall einer primären Operation zuzuführen. Internationaler Standard ist in dieser Situation die Radio-Chemotherapie. Eine weitere Verbesserung der Therapieergebnisse, insbesondere bei medizinisch operablen Patienten, ist u.U. durch eine Verbesserung der lokalen Kontrolle und insbesondere eine Verbesserung der systemischen Kontrolle durch den Einsatz von präoperativen Therapiemodalitäten möglich.
Induktionstherapie
Die Induktionstherapie hat zwei Ziele, die Verkleinerung des Primärtumors mit dem Ziel einer R0-Resektion und die effektive Behandlung von systemischen Mikrometastasen.

Chemo-Induktionstherapie
Zwei wesentliche Strategien wurden in der Induktionstherapie verfolgt: Die reine Chemotherapie-Induktion, gefolgt von Operation mit und ohne Nachbestrahlung und die Chemotherapie, gefolgt von Chemo-Strahlentherapie, gefolgt von der Operation.
Der erste Ansatz wurde in zwei kleinen prospektiv randomisierten Studien (14-17) geprüft. In beiden Studien führte die präoperative Chemotherapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem Standardarm (reine Operation). Kritikpunkt an beiden Studien ist die kleine Patientenzahl und in der Rosell-Studie das für genetische Faktoren (ras-Mutationen) unausgewogene Patientenkollektiv sowie die im Vergleich extrem schlechten Ergebnisse des operativen Arms.
In einer weiteren Studie von Depierre 2002 (12) wurde die perioperative Chemotherapie im Stadium I-IIIA überprüft. Während Patienten in frühen Stadien (s.o.) einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil durch die Chemotherapie hatten, war das Überleben im experimentellen und im Kontrollarm gleich für Patienten mit einer N2-Erkrankung.
In einer weiteren Phase-II-Studie konnten Betticher et al. (18) eine hohe Ansprechrate von 66% für eine präoperative Therapie mit Docetaxel und Cisplatin zeigen. Patienten, die R0 reseziert waren und ein „Downstaging“ von N2 auf N1 oder N0 erreichten, hatten eine exzellente 3-Jahres-Überlebensrate von >61%. Im Gegensatz dazu hatten Patienten ohne mediastinales Downstaging nur eine 3-Jahres-Überlebensrate von 11%. Diese Studie zeigt, wie auch die folgenden Studien, dass die lokale „Sterilisation“ von mediastinalen Lymphknoten einen Prädiktor für die systemische Kontrolle darstellt und dass Patienten, die auf die Induktionstherapie ansprechen, Kandidaten für eine „Heilung“ sind.
In zwei eigenen Studie wurden 30 Patienten im Stadium IIIA und IIIB mit 4 Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin induziert. Die Ansprechrate lag bei >60%; Patienten, die morphometrisch mit einer Tumorregression von >90% ansprachen, hatten ein Überleben von 80% (19). In einer zweiten Studie bei 60 Patienten in den Stadien IIIA und IIIB wurde zusätzlich der Wert der PET als nicht invasiver Prädiktor des Ansprechens (lokale Sterilsation) überprüft. Eine hohe Korrelation zwischen metabolischer Remission und morphometrischer Regression konnte gezeigt werden. R0 resezierte Patienten mit metabolischer Remission im PET hatten ein Überleben bei 3 Jahren von 71%, R0 resezierte Patienten mit im PET Persistenz von lokaler Erkrankung hatten ein 3-Jahres-Überleben von 30% (20).

Fazit
Die Induktionstherapie im Stadium III wurde in kleinen Phase-III-Studien überprüft und zeigt einen Vorteil für die Induktionstherapie, die jedoch noch keinen Standard darstellt. Aktuelle Studien mit neuen Substanzen zeigen eine hohe Remissionsrate und eine Korrelation von Überleben mit dem lokalen Ansprechen nach Chemotherapie. Die PET stellt u.U. ein nicht invasives Verfahren dar, die lokale Kontrolle und damit die systemische Kontrolle vorherzusagen.

Chemo-Chemo-Radio-Induktionstherapie
Die Modalität Chemotherapie gefolgt von Chemo-Strahlentherapie gefolgt von der Operation wurde durch zwei deutsche Studiengruppen, Eberhardt et al., (21) und Thomas et al., (22) überprüft. Im Vergleich zu historischen Kontrollen war die Überlebensrate nach Induktionstherapie deutlich verbessert. In der Studie von Thomas et al. korrelierte die histologische Tumorregression signifikant mit dem Überleben (23).
Die entscheidende Frage ist, ob eine der Induktionsmodalitäten überlegen ist: Die Gruppe von Thomas et al. führte eine große prospektiv randomisierte Studie durch, in der die Chemo-Chemo-Strahlentherapie gefolgt von Operation mit der Chemotherapie gefolgt von Operation und Strahlentherapie verglichen wurde. Diese Studie ist noch nicht mit allen Daten publiziert worden, laut persönlicher Mitteilung von Thomas besteht kein Unterschied zwischen den beiden Armen betreffend aller Endpunkte: Überleben, progressionsfreies Überleben, Ansprechrate und R0-Resektionsrate.

Fazit
Die Induktionstherapie im klinischen Stadium IIIA und IIIB bei medizinisch operablen Patienten ist eine Alternative gegenüber einer definitiven Strahlen-Chemotherapie. Die Induktionstherapie ist allerdings noch kein Standard. Induktionstherapien sollten ausschließlich innerhalb klinischer Studien eingesetzt werden. Derzeit liegen keine Daten vor, die eine Überlegenheit einer Chemo- Chemo-Strahlentherapie-Induktion gegenüber eine reinen Induktions-Chemotherapie beweisen. 0

Quelle: Literatur
1. Mountain C. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710-1717.
2. Rubins JB, Ewing SL, Leroy S, Humphrey EW, Morrison V. Temporal trends in survival after surgical resection of localized non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2000; 28:21-7.
3. Non-small cell lung cancer collaborative group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995; 311:899-909.
4. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1453-61.
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22. Thomas M, Rübe C, Semik M, et al. Impact of preoperative bimodality induction including twice-daily radiation on tumor regression and survival in stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17:1185-1193.
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