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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Neoadjuvante Therapie des Prostatakarzinoms: Möglichkeiten und Grenzen

Roger Paul, Heiner van Randenborgh, Hubert Kübler, Rudolf Hartung, Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar

Die neoadjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms vor einer kurativen Radiotherapie oder vor einer radikalen Prostatektomie zeigt einen deutlichen Wandel. Während in den 80er Jahren eine alleinige Hormontherapie propagiert wurde, sind die Ergebnisse bezüglich des Tumorprogresses nach neoadjuvanter Vorbehandlung enttäuschend. Deswegen kommt es zu einem Umdenken in der Therapiestrategie. Chemotherapie oder Hormon-Chemotherapiestrategien sind derzeit in klinischen Studien in Erprobung. Aber auch neue Therapiestrategien, insbesondere Antikörpertherapien oder gentherapeutische Ansätze können in Zukunft die neoadjuvante Therapie des Prostatakarzinoms revolutionieren.
Das Prostatakarzinom stellt eine Tumorentität mit einer hohen Chance auf Heilung dar, solange der Tumor lokal innerhalb der Prostatakapsel begrenzt ist. Bei lokal fortgeschrittenen Stadien fällt die Chance auf Kuration bereits deutlich ab, und im metastasierten Stadium ist keine Heilung mit den derzeit gängigen Therapiekonzepten zu erzielen.
Seit der Einführung des prostataspezifischen Antigens (PSA) in der Früherkennung des Prostatakarzinoms hat sich der Anteil an primär metastasierten Prostatakarzinomen von etwa 30% in den 80er Jahren auf unter 6% an unserer eigenen Klinik verringert. Im Gegenzug ist ein Anstieg der lokal begrenzten Tumoren von etwa 30% auf über 60% zu verzeichnen. Allerdings verbleiben früher wie heute etwa ein Drittel der Patienten, die sich im lokal fortgeschrittenen und damit prognostisch ungünstigen Stadium präsentieren (Abbildung 1). Dieses Patientenkollektiv zeigt ein Risiko innerhalb von 5 Jahren ein Tumorrezidiv zu erleiden, je nach Ausgangslage, von ca. 30 und 70%. Deshalb wird mittels neoadjuvanten und adjuvanten Therapieansätzen versucht, die Prognose dieser Patienten weiter zu verbessern. Im folgenden wird ein aktueller Stand zur neoadjuvanten Therapie vor radikaler Prostatektomie oder perkutaner, kurativer Radiotherapie des Prostatakarzinoms gegeben. 0

Neoadjuvante Therapiekonzepte
Ziel eines jeden neoadjuvanten Therapiekonzeptes bei der Behandlung eines lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist die Elimination hormonsensibler und hormonresistenter Tumorklone, um die lokale Kontrolle zu erhöhen. Gleichzeitig soll eine Elimination zirkulierender Tumorzellen und möglicher Mikrometastasen die systemische Kontrolle erhöhen.
Für eine neoadjuvante Therapie spricht, dass durch ein zu erwartendes Downstaging und Downgrading eine Verbesserung des tumorfreien Überlebens nach kurativer Therapie resultiert. Wünschenswert wäre eine gleichzeitige Verbesserung der Operabilität oder Radiatio. Gegen eine neoadjuvante Therapie sprechen der Zeitfaktor, mögliche Nebenwirkungen durch die neoadjuvante Therapie, eine nicht auszuschließende Verschlechterung der Operabilität oder Radiatio, und schließlich auch der Kostenfaktor durch die Zusatztherapie.
Als neoadjuvante Therapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom sind Studien zur reinen Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie und kurativer Radiotherapie sowie erste Berichte zu einer möglichen neoadjuvanten Chemo- bzw. Hormonchemotherapie veröffentlicht.

Neoadjuvante Hormontherapie
Die Hormontherapie beruht auf der Entdeckung der Hormonsensibilität des Prostatakarzinoms durch Huggins und Hodges (1941). Unter Hormontherapie versteht man die medikamentöse, reversible Kastration durch ein GnRH-Analogon, eventuell auch in Kombination mit einem Antiandrogen im Sinne einer maximalen Androgenblockade.
Im nicht-metastasierten Stadium sprechen initial nahezu alle Prostatakarzinome auf eine Hormontherapie an. Das Ansprechen des Tumors kann durch den Abfall des PSA-Wertes im Serum gemessen werden. Allerdings kommt es im Laufe der Erkrankung zu einer Hormonresistenz, sodass die alleinige Hormontherapie als unzureichende Therapie und als ein palliatives Therapiekonzept zu klassifizieren ist. Die Hormonresistenz ist allerdings erst nach Jahren zu erwarten, sodass keine Bedenken gegen eine neoadjuvanten Hormontherapie, die in der Literatur meist nur zwischen 3 und 8 Monaten Dauer durchgeführt wurde, bestehen.
Neoadjuvante Hormontherapie vor kurativer Radiotherapie
Eine kurzzeitige neoadjuvante Hormontherapie mittels maximaler Androgenblockade über 4 Monate und Beginn der kurativen Radiotherapie der Prostata mit 65-72 Gy Prostatadosis und 44-50 Gy Lymphknotendosis wurde in der RTOG Studie 8610 an 471 Männern prospektiv randomisiert getestet. Diese auch unter dem Namen des Erstautors bekannte „Pilepich-Studie“ hat eindeutige Vorteile für die neoadjuvante Hormontherapie gezeigt. In dem letzten Update aus dem Jahr 2001 zeigte sich eine verbesserte lokale Kontrolle von 70% gegenüber 58%, eine Reduzierung der Fernmetastasierung von 66% vs. 55%, ein verbessertes Progressionsfreies Überleben von 16% vs. 3% und auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 53% vs. 44% nach mittlerweilen insgesamt 8 Jahren Nachbeobachtungszeit. Eingeschlossen wurden hierbei Patienten mit großen, palpablen Tumoren und teilweise auch Lymphknoten-positive Patienten – ein Umstand der die zwar verbesserten, aber immer noch unzulänglichen Ergebnisse erklären kann. Die Frage, ob eine neoadjuvante Hormontherapie vor einer Radiotherapie mit kurativer Intention Sinn macht, wurde durch diese Studie eindeutig beantwortet.
Offen bleibt die Frage, welche Form einer neoadjuvanten Hormontherapie und insbesondere welche Therapiedauer, die besten Ergebnisse erbringt. Auch die Diskussion, ob eine neoadjuvante Therapie oder eine adjuvante Therapie, oder möglicherweise eine Kombination aus neoadjuvanter und adjuvanter Therapie sinnvoll ist, muss in weiteren Studien geklärt werden. 1

Neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie
Im Gegensatz zu den Resultaten der neoadjuvanten Hormontherapie vor Strahlentherapie ist die Situation vor einer radikalen Prostatektomie anders. Eine Vielzahl von Studien liegen hier vor, die Ergebnisse sind teilweise widersprüchlich (Tabelle 1). Erste Ansätze gehen bis auf das Jahr 1944 (Valett) zurück. Die neoadjuvante Hormontherapie erhielt allerdings erst in den 80er Jahren einen Schub durch die Einführung der GnRH-Analoga, durch die eine reversible Kastration mit vergleichbar niedriger Morbidität möglich wurde. Die meisten Autoren beschreiben einen signifikanten Downstaging-Effekt durch eine kurzzeitige dreimonatige neoadjuvante Hormontherapie (Tabelle 1). Eine Steigerung lokal begrenzter Tumoren wurde von Labrie et al. (1994) von 42% auf 64%, von Soloway et al. (1995) von 22% auf 53% in ihrem Kollektiv angegeben.
Widersprüchlich dagegen sind die Ergebnisse der Studien, in denen untersucht wurde, ob durch eine neoadjuvante Hormontherapie ebenfalls ein Downgrading erzielt werden kann. Auch die Operabilität nach Hormontherapie wird in den Studien unterschiedlich beurteilt. Einige Autoren führen eine verbesserte Operabilität nach neoadjuvanter Hormontherapie auf das erhebliche Downsizing zurück (Sneller et al., 1992), allerdings kann durch eine periprostatische Fibrosierung (Schulmann et al., 1994) eine Verschlechterung der Operabilität eintreten. Die meisten publizierten Berichte sprechen aber von vergleichbarer Operabilität mit bzw. ohne Vorbehandlung (Paul et al., 2001).
Für den Patienten entscheidend ist aber die Frage, ob sich der beschriebene Downstaging-Effekt in eine Verbesserung und Verlängerung des tumorfreien Überlebens überträgt, oder ob es sich hier nur um einen kosmetischen Effekt am histologischen Präparat handelt. Für letzteres sprechen die Untersuchungen von Vaillancourt et al. 1996, Smith et al. (1994) und Civantos et al. (1995). Nach einer hormonellen Vorbehandlung scheint die Detektion der durch die neoadjuvante Therapie transformierten Prostatakarzinomzellen deutlich erschwert zu sein. Wenn es sich dagegen um ein echtes Downstaging handeln sollte, muss dieser Effekt auch in einer Verbesserung des tumorfreien Überlebens nachweisbar sein. Die vorliegenden Studien zeigen aber einheitlich, dass kein statistisch signifikanter Unterschied durch eine rein hormonelle Vorbehandlung erzielt werden kann. Der von Fair et al. (1997) in einer randomisierten Studie beschriebene Unterschied von 16% Rezidivrate ohne und 11% mit neoadjuvanter Hormontherapie ist statistisch nicht signifikant. Ähnliche Ergebnisse zeigt die Auswertung der European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer (Witjes et al, 1997). Auch unsere eigenen Ergebnisse zeigen, dass die hormonelle Vorbehandlung keinen Einfluss auf das PSA-freie Überleben der Patienten hat. So findet man eine Progressionsrate vorbehandelter Patienten im lokal begrenzten Stadium (≤pT2b), welche der Progressionsrate der lokal fortgeschrittenen Tumoren (≥pT3a) entspricht (Abb. 2). Dies belegt, dass sich die Tumorbiologie nicht verändert und nur die Diagnostik erschwert wird.
Nachdem die Studien, die eine kurzzeitige neoadjuvante Hormontherapie durchführten, keinen Vorteil bezüglich des tumorfreien Überlebens zeigten, wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine neoadjuvante Therapie von 8-9 Monaten effektiver wäre, da der maximale Effekt bezüglich der Apoptose von Tumorzellen erst nach diesem Zeitraum erreicht wird. Gleave et al. (2003) konnten an 549 Patienten, die in eine 3- bzw. 8-monatige neoadjuvante Therapiegruppe randomisiert wurden, ebenfalls keinen Überlebensvorteil zeigen. Auch die Subgruppenanalyse für Patienten mit niedrigem, intermediärem oder hohem Rezidivrisiko ergab keinen Vorteil für eine längere hormonelle Vorbehandlung. Diese Daten lassen den Rückschluss zu, dass eine alleinige Hormontherapie vor der radikalen Prostatektomie keinen Vorteil für die Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom ergibt. 2

Neoadjuvante (Hormon-)Chemotherapie
Durch die unbefriedigenden Ergebnisse der reinen Hormontherapie in der neoadjuvanten Situation wird derzeit an verschiedenen Zentren versucht eine Verbesserung durch eine Chemotherapie bzw. Hormonchemotherapie zu erzielen.

Neoadjuvante Chemotherapie vor kurativer Radiotherapie
Eine Chemotherapie vor kurativer Radiotherapie wurde in 3 Studien bisher beschrieben. Allen diesen Studien gemeinsam ist die Kombination eines Chemotherapeutikums mit Estramustinphosphat. Estramustinphosphat ist ein bekanntes, in der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms zugelassenes Chemotherapeutikum (N-Lost-Derivat), welches gleichzeitig eine hormonelle Komponente (Östrogenanteil) aufweist. Kombiniert wurde Estramustinphosphat mit Vinblastin (Zelefsky et al., 2000), Etoposid (Ben-Josef et al., 2001) und Docetaxel (Hussain et al., 2003). Bezüglich der Effektivität dieser Regime kann keine Aussage gemacht werden, diese Studien zeigen die prinzipielle Durchführbarkeit. Allerdings zeigen sie auch eine erwartet hohe Morbidität, welche zum einen durch Estramustinphosphat bedingt ist, mit den bekannten gastrointestinalen und thrombembolischen Nebenwirkungen, zum anderen durch die Morbidität des jeweilig kombinierten Chemotherapeutikums, insbesondere der Leukopenie, Thrombopenie und Kardiotoxizität. Der Zugewinn einer Chemotherapie vor einer kurativen Radiatio ist derzeit nicht etabliert und weitere Studien werden notwendig sein, um diese Frage zu klären.

Neoadjuvante (Hormon)-Chemotherapie vor radikaler Prostatektomie
Ähnlich wie bei der Radiatio liegen auch bei der radikalen Prostatektomie für die neoadjuvante Chemotherapie nur sehr begrenzt Daten vor. Pettaway et al. (2000) haben in ihrer Studie Ketokonazol, Doxorubicin, Vinblastin und Estramustinphosphat mit einer Hormontherapie über 3 Monate vor der radikalen Prostatektomie verabreicht. Trotz dieses sehr intensiven Programmes wurde in keinem der 33 Patienten eine Vollremission im histologischen Präparat beschrieben. Die Morbidität war mit 12% hämatologischen Grad 3/4 Komplikationen und 12% stationären Behandlungen auf Grund der neoadjuvanten Therapie sehr hoch. Nach insgesamt 13 Monaten Nachbeobachtungszeit zeigt das Hochrisikokollektiv bisher in 69% ein tumorfreies (PSA-freies) Überleben. Allerdings wurde kein Vergleichsarm in dieser Studie geführt, sodass eine Beurteilung der Effektivität nicht möglich ist.
Clark et al. (2001) kombinierten Etoposid, Estramustinphosphat zusammen mit einer maximalen Hormonblockade in Patienten, welche ebenfalls als Hochrisikokollektiv zu klassifizieren sind. Durch die neoadjuvante Therapie wurde eine durchschnittliche PSA-Reduktion von 92% in den 18 Patienten nach 3 Monaten erreicht. Alle Patienten hatten einen Abfall des PSA-Wertes über 50% des initialen Wertes. Auch in dieser Studie wurde jedoch im endgültigen histologischen Präparat keine Vollremission beschrieben. Das PSA-freie Überleben wird mit 88% nach 14 Monaten angegeben, die Patientenkollektive sind aber nicht vergleichbar, weshalb keine Rückschlüsse auf die Effektivität zu ziehen sind. Neben dem PSA-Ansprechen wurde auch die Operabilität untersucht, welche durch die Hormonchemotherapie nach Aussage der Autoren nicht erschwert wurde. Auch für diese Form der neoadjuvanten Therapie wurde eine nicht zu vernachlässigende Morbidität beschrieben, insbesondere schwere thrombembolische Ereignisse und Neutropenien wurden beobachtet. Im Gegensatz hierzu wurde keine Grad 3/4 Nebenwirkung von Oh et al. (2001) beschrieben. In dieser Untersuchung wurde Docetaxel als Monotherapie im wöchentlichen Applikationen über 4 Monate eingesetzt. 15 Patienten wurden eingeschlossen, davon zeigten 67% einen PSA-Abfall über 50% vom initialen Wert. Im histologischen Präparat wurden regressiv veränderte Areale beschrieben, aber wiederum keine Vollremissionen. Diese ersten Ergebnisse der neoadjuvanten Chemotherapie zeigen, dass die Operabilität nicht erschwert wird, allerdings abhängig vom verwendeten Schema mit einer zum Teil erheblichen Morbidität durch die neoadjuvante Therapie zu rechnen ist. Über die Effektivität dieser Therapiestrategien kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Aussage getroffen werden.

Zusammenfassung
Die alleinige neoadjuvante Hormontherapie vor einer kurativen Radiotherapie hat sich in prospektiv randomisierten Studien als wirksam und erfolgreich gezeigt. Durch eine neoadjuvante Hormontherapie kann die lokale und systemische Kontrolle verbessert werden, wenn auch noch nicht befriedigend gute Ergebnisse erzielt werden. Ungeklärt ist in diesem Fall wie lange die Hormontherapie durchgeführt werden sollte und ob die neoadjuvante oder die adjuvante Hormontherapie mehr Vorteile bietet. Die Chemotherapie vor einer Radiotherapie ist als experimentell anzusehen. Auf Grund der nicht befriedigenden Ergebnisse nach neoadjuvanter Hormontherapie eröffnet eine Kombination mit einer Chemotherapie aber interessante Aspekte, welche im Rahmen von Studien weiter untersucht werden. Vor einer radikalen Prostatektomie erbringt die alleinige Hormontherapie keinen Nutzen bezüglich des tumorfreien Überleben bei unveränderter Operabilität. Da das beobachtete Downstaging durch die neoadjuvante Hormontherapie nur ein kosmetischer Effekt am pathologischen Präparat darstellt, ist die Hormontherapie vor einer radikalen Prostatektomie abzulehnen. Ähnlich wie bei der Radiotherapie ist die Chemotherapie oder Hormonchemotherapie als experimentelle Therapie zu bezeichnen. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Operabilität nicht erschwert wird. Außerdem bietet sich insbesondere mit Docetaxel, welches die Wirksamkeit am metastasierten Prostatakarzinom bereits gezeigt hat, ein Wirkstoff mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil für eine neoadjuvante Therapie an. Weitere Studien sind notwendig um die entscheidende Frage, ob durch eine Hormonchemotherapie das tumorfreie Überleben in Patienten mit lokal progredientem Prostatakarzinom verbessert wird, zu klären.
Letztendlich können neue Therapieformen in der neoadjuvanten Situation in Zukunft neue Aspekte in der Therapie eröffnen, z.B. Antikörperstrategien oder aber gentherapeutische Ansätze. Dass eine Verbesserung der kurativen Therapiestrategien notwendig ist, wird so lange ein wichtiges Thema bleiben, so lange weiterhin initial etwa ein Drittel der Männer sich im lokal fortgeschrittenen Stadium präsentieren. Nur wenn durch Vorsorge und Früherkennung dieser Anteil deutlich reduziert werden kann, wird auch die Notwendigkeit von neoadjuvanten oder adjuvanten Therapieansätzen bei der Behandlung des Prostatakarzinoms in den Hintergrund treten. 3

Quelle: Literatur

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