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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2016 NSCLC Stadium IIIA/B: Profitieren Patienten von einer Konsolidierung nach Radiochemotherapie mit Cisplatin und oralem Vinorelbin?

Das inoperable nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III wird standardmäßig mit Radiochemo-therapie (RCT) behandelt. Eine anschließende Konsolidierung mit entweder oralem Vinorelbin (NAVELBINE® oral) + Cisplatin (CC) oder mit Best Supportive Care (BSC) wurde in der nun voll publizierten Phase-III-Studie der German Intergroup Lung Trial (GILT) evaluiert (1). Die Ergebnisse dieser Studie beim nicht resektablen NSCLC untermauern das vorteilhafte Toxizitätsprofil und die Wirksamkeit des GILT-Schemas für die simultane Radiochemotherapie und liefern Hinweise auf einen Vorteil für die Konsolidierungstherapie bei selektionierten Patienten.

Die Rationale der GILT-Studie war, dass eine sich an die RCT anschließende Konsolidierungstherapie beim NSCLC Stadium IIIA/B einen klinischen Nutzen hat, was mit bisherigen Studien nicht eindeutig beantwortet werden konnte. In der erstmals 2012 auf dem ASCO von Prof. R. M. Huber, München, präsentierten Studie (2), die nun als Vollpublikation erschienen ist, erhielten die Patienten (n=279) zunächst eine simultane RCT (GILT-Schema: 66 Gy + 2 Zyklen orales Vinorelbin (50 mg/m2, d1, 8 und 15) + Cisplatin (20 mg/m2, d1-4) q4w). Die Patienten waren im Median 60 Jahre alt, etwa die Hälfte wies Tumore mit plattenepithelialer Histologie und überwiegend Stadium IIIB auf (82,4%) (Tab. 1). Patienten mit mindestens einer Krankheitsstabilisierung nach RCT wurden randomisiert entweder für eine Konsolidierung mit 2 Zyklen oralem Vinorelbin (60-80 mg/m2, d1 und 8) + Cisplatin (80 mg/m2, d1) q3w mit BSC (n=96) (CC-Arm) oder alleinige BSC (n=105). Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).
 

Tab. 1: Baseline-Charakteristika der ITT-Population. RCT=Radiochemotherapie, CC=Kon-solidierungschemotherapie, BSC=Best Supportive Care
Tab. 1: Baseline-Charakteristika der ITT-Population.


Wirksamkeit

Von der simultanen RCT profitierten 78,5% der Patienten, davon 22,9% mit stabiler Erkrankung, 53,4% mit partieller Remission (PR) und 2,2% mit kompletter Remission (CR). Unter Konsolidierungstherapie konnten 66,7% der Patienten mindestens eine Krankheitsstabilisierung erreichen, 29,1% davon erzielten eine weitere Verkleinerung des Tumors (CR: 3,1%) im Vergleich zu BSC mit einer Krankheitskontrollrate von 56,2% und einer Ansprechrate von 24,8% (CR: 1,0%).

Das mediane Gesamtüberleben, berechnet ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, lag bei 20,8 (13,5-25,3) Monaten (CC-Arm) bzw. 18,5 (13,6-24,7) Monaten (BSC-Arm) und ist damit vergleichbar mit früheren Studien, wenn die ca. dreimonatige RCT-Phase vor der Randomisierung hinzugerechnet wird. Bezüglich des primären Endpunktes PFS unterschieden sich die beiden Arme nicht (CC: 6,4 (5,0-8,7) Monate, BSC: 5,5 (3,8-7,4) Monate) (Abb. 1).
 
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben beider Behandlungsarme (CC, BSC) nach Randomisierung (nach (1)).
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben beider Behandlungsarme (CC, BSC) nach Randomisierung (nach (1)).


In einer Subgruppenanalyse hinsichtlich der Ansprechrate ergaben sich Hinweise darauf, dass bestimmte Patienten von einer Konsolidierungstherapie profitieren könnten. Patienten, die eine Krankheitsstabilisierung unter RCT aufwiesen, hatten eine Ansprechrate von 18,8% unter Konsolidierungstherapie während nur 3,7% dieser Patienten im BSC-Arm ansprachen. Die Ansprechrate im CC-Arm gegenüber BSC war außerdem höher bei Patienten mit weniger als 5% Gewichtsverlust zu Beginn der Therapie, Plattenepithelkarzinom und mit Stadium IIIB.


Verträglichkeit

Die RCT mit dem GILT-Schema und die Konsolidierung mit oralem Vinorelbin und Cisplatin zeichneten sich durch ein gutes Verträglichkeitsprofil aus. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Leukopenie (RCT-Phase: 18,3%, CC: 26,7%) und Neutropenie (RCT: 11,2%, CC: 22,1%), mit < 2% febriler Neutropenie (RCT: 1,4%, CC: 1,0%) (Tab. 2).
 
Tab. 2: Hämatologische Toxizität. RCT=Radiochemotherapie, CC=Konsolidierungschemo-therapie, BSC=Best Supportive Care
Tab. 2: Hämatologische Toxizität.


Unter den typischen strahlenbedingten Nebenwirkungen traten Ösophagitis-bezogene Ereignisse (RCT-Phase: 12,9%, CC: 3,1%, BSC: 0,0%) und Pneumonitis mit einer geringen Rate und Ausprägung (RCT: 2,6%, CC: 0%, BSC: 1%) auf. Die toxizitätsbedingte Sterblichkeit mit diesem Behandlungsregime war mit 1,1% trotz vorherrschender Komorbiditäten in der Studienpopulation relativ gering.


Fazit

Obwohl die Studie keinen signifikanten Unterschied im progressionsfreien und Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsarmen zeigen konnte und somit nicht von früheren Konsolidierungstudien in dieser Patientengruppe abweicht, sind doch einige bemerkenswerte Ergebnisse erzielt worden: So war zum einen die Progressionsrate im CC-Arm im Vergleich zum BSC-Arm geringer (12,5% vs. 30,5%) und blieb auch im späteren Verlauf niedriger (80,2% vs. 90,5% zum Ende des Follow-ups). Im CC-Arm starben weniger Patienten an ihrer Tumorerkrankung (74,2% vs. 86,8%, p=0,049). Zum anderen war die Verträglichkeit des GILT-Schemas günstig und hauptsächlich von Labortoxizitäten bestimmt (Neutropenie, Leukopenie). Entsprechend war die toxizitätsbedinge Mortalität für das Patientenkollektiv mit 1,1% relativ niedrig. Die Pneumonitis-Rate war bemerkenswert gering und wurde durch die Konsolidierungsphase nicht verstärkt. Schließlich konnte die Studie zeigen, dass eine Konsolidierung keinen Nutzen bringt, wenn sie bei unselektionierten Patienten eingesetzt wird. Im Sinne einer Hypothesengenerierung konnte aber gezeigt werden, dass es möglicherweise bestimmte Patientengruppen gibt, die von einer anschließenden Chemotherapie profitieren könnten. Diese Beobachtungen müssen in weiteren Studien evaluiert werden.

Die Radiochemotherapie mit anschließender Konsolidierungstherapie mit oralem Vinorelbin und Cisplatin ist effektiv bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil und könnte sich daher bei Patienten mit nicht resektablem NSCLC Stadium IIIA/B als ein neuer Standard etablieren.


Mit freundlicher Unterstützung von Pierre Fabre

(ab)

Literatur:

(1) Flentje M et al. Strahlenther Onkol 2016, 192 (4), 216-22.
(2) Huber R et al. Orally presented ASCO 2012.


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