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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019 NSCLC: Kombination aus Checkpoint-Blockade und Anti-VEGF überzeugt in der Erstlinie

Bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert die Hinzunahme des PD-L1-Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab zur Kombination des VEGF-Inhibitors Bevacizumab + Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel das Gesamtüberleben (OS) signifikant. Das hat die Phase-III-Studie IMpower150 (1) ergeben. Der Vorteil der 4-fach-Kombination erstreckt sich auch auf Patienten mit Lebermetastasen oder nach Versagen einer EGFR-basierten zielgerichteten Therapie als prognostisch besonders ungünstige Subgruppen.
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Die internationale, randomisierte, 3-armige, Open-label-Studie untersuchte die Induktionstherapie aus 4 oder 6 Zyklen der 4-fach-Kombination aus Atezolizumab (Tecentriq®), Bevacizumab (Avastin®) sowie Carboplatin + Paclitaxel (Carbo/Pac) (n=359, Arm B) im Vergleich zu Bevacizumab + Carbo/Pac (n=337, Arm C). Ein dritter, noch nicht endgültig ausgewerteter Arm (A, n=337) verwendete Atezolizumab + Carbo/Pac.

Der Vergleich der entscheidenden Arme B und C hatte einen klaren Sieger: Mit der 4-fach-Kombination war das mediane OS der Patienten als wesentlicher primärer Endpunkt mit 19,2 Monaten im Vergleich zur Bevacizumab/Chemo-Kombination mit 14,7 Monaten signifikant erhöht (HR=0,78; p=0,0164). Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, wies zudem auf einige Besonderheiten von IMpower150 hin, nämlich die Stratifizierung auf Patienten mit Lebermetastasen, den Einschluss von Patienten mit EGFR-Mutation sowie eine chemotherapiefreie Erhaltungstherapie. Diese schloss sich an die Induktionsphase bis zum Progress der Erkrankung an und bestand im Arm B aus Atezolizumab + Bevacizumab, im Arm C aus Bevacizumab und im Arm A aus Atezolizumab.

Auch die prognostisch besonders ungünstigen Subgruppen profitierten von der Kombination aus Checkpoint-Blockade und VEGF-Inhibition: Bei Patienten mit Lebermetastasen (n=94) lag unter der 4-fach-Kombination das mediane OS bei 13,2 Monaten vs. 9,1 Monate im Bevacizumab-Arm, führte also zu einem medianen Überlebensvorteil von 4,1 Monaten. Dies entsprach einer Reduktion des Sterberisikos um 46% (HR=0,54). Für diese Patientengruppe wurde damit erstmals ein Vorteil für eine Immun-Kombinationstherapie gezeigt. Von den Patienten, die wegen einer EGFR-Mutation mit einem Tyrosinkinasehemmer bis zum Therapieversagen vorbehandelt waren (n=79), war im Arm B unter der 4-fach-Kombination nach mind. 20 Monaten das mediane OS noch nicht erreicht, im Vergleichsarm C betrug es 18,7 Monate. Hieraus resultierte eine Reduktion des Sterberisikos im Arm B um 39% (HR=0,61).

Erwartungsgemäß war die Checkpoint-Blockade unter Atezolizumab + Bevacizumab bei Patienten mit hohem PD-L1-Status des Tumors besonders wirksam: Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug hier im Arm B 69%, im Arm C dagegen nur 49%. Doch selbst bei PD-L1-negativen Patienten war die 4-fach-Kombination überraschend wirksam: Immerhin gut jeder 2. Patient (51% vs. 36% im Arm C) sprach hierauf an. Aus diesem klaren Signal schließt Reck, „dass durch diese Kombination auch bei PD-L1-negativen Patienten die Gesamtwirksamkeit beeinflusst wird.“

Der klare Vorteil für die Atezolizumab-Kombination „ist für Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC schon ein echtes Signal“, betonte auch Prof. Dr. Thomas Wehler, Hamm. Zumal es sich beim Vergleichsarm aus Bevacizumab + Chemotherapie um eine „extrem gut wirksame Therapie“ handele. Dass deren Wirkung durch PD-L1-Hemmung nochmals gesteigert wurde, deutet für ihn stark auf einen „supra-additiven“ Effekt von Anti-Angiogenese und Checkpoint-Inhibition, die mit der intelligenten Kombination verschiedener Wirkprinzipien ein Alleinstellungsmerkmal besitze. Hierbei werde durch Chemotherapie eine ausreichende Antigenfreisetzung aus dem Tumor erzielt, durch die VEGF-Hemmung das Vordringen aktivierter T-Zellen in das Mikromilieu des Tumors erleichtert und schließlich durch die Checkpoint-Blockade eine anhaltende Immunantwort erzeugt, was unter Immun-Monotherapie beim NSCLC mit Treibermutationen etwa des EGF-Rezeptors bislang missglückte.

Reck verwies zudem auf die relativ gute Verträglichkeit der 4-fach-Kombination: „Wir haben zwar etwas mehr Nebenwirkungen, aber keine Steigerung der immunassoziierten Nebenwirkungen in der Kombination gesehen.“ Hinsichtlich der Lebensqualität seien beide Arme (B + C) absolut vergleichbar gewesen. Nebenwirkungen gingen weitgehend zu Lasten der Chemotherapie-Komponente und ließen sich vermutlich durch deren individualisierte Dosierung reduzieren. Ein Maximum an Lebensqualität sei für die Patienten zudem auch durch die völlig chemotherapiefreie Erhaltungstherapie alle 3 Wochen gegeben, ergänzte Wehler. Nach seiner Einschätzung eignen sich Patienten, die die Kombination aus Bevacizumab + Chemo vertragen, durchweg auch für die 4-fach-Kombination.

Nach Ansicht von Reck „hat die Immuntherapie unsere Möglichkeiten so relevant und schnell verändert, dass wir hier tatsächlich eine Zeitenwende sehen.“ Dies zeige sich auch daran, dass die 4-fach-Kombination mit Atezolizumab bereits in die ersten Leitlinien (ESMO, NCCN (US), DGHO-Onkopedia) als Firstline-Option aufgenommen wurde.

Dr. rer. nat. Andreas Häckel

Quelle: Pressegespräch „Gemeinsam wirksam: Kombinationstherapie Tecentriq® plus Avastin® in der First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms“, 22.02.2019, Frankfurt am Main; Veranstalter: Roche

Literatur:


(1) Socinski MA et al. J Clin Oncol 2018;36(Suppl): Abstract 9002.


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