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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Dezember 2019 Erstmals verlängertes Gesamtüberleben im TKI-Vergleich: Molekularpathologische Diagnostik des fortgeschrittenen NSCLC jetzt wichtiger denn je

Vor 10 Jahren wurde mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Gefitinib (IRESSA®) die erste zielgerichtete Therapie beim fortgeschrittenen EGFR-mutationspositiven (EGFRm) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) auf dem deutschen Markt eingeführt und begründete die personalisierte Therapie des Lungenkarzinoms. Nun wurde für den EGFR-TKI der dritten Generation Osimertinib (TAGRISSO®) in dieser Indikation zum ersten Mal ein Überlebensvorteil in einer prospektiven TKI-Vergleichsstudie demonstriert. Unter Osimertinib lebten die Patienten fast 7 Monate länger als unter den EGFR-TKI der ersten Generation Erlotinib bzw. Gefitinib (1). Mit der steigenden Zahl an immer wirksameren Medikamenten, die auf Basis tumorbiologischer Profile zugelassen werden, steigen somit auch die Ansprüche an die Gewebeentnahme sowie die molekularpathologische Analyse.
Die personalisierte Therapie des fortgeschrittenen NSCLC nahm ihren Anfang mit der Entwicklung des EGFR-TKI Gefitinib, wie der an frühen Studien beteiligte Zeitzeuge Dr. Wilfried Eberhardt, Essen, zu berichten weiß. Durch den Einsatz dieser Substanz in der Erstlinie konnte sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch die Lebensqualität der Patienten gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie verbessert werden (2, 3). Die EMA-Zulassung von Gefitinib im Jahr 2009 machte erstmals auch die molekulare Analyse eines prädiktiven Biomarkers beim NSCLC notwendig. Seit der Markteinführung dieses EGFR-TKI sind Biomarker-stratifizierte Differenzialtherapien stetig auf dem Vormarsch und bestimmen maßgeblich das diagnostische und therapeutische Vorgehen beim fortgeschrittenen NSCLC (4-6). Die molekularpathologische Diagnostik ist beim NSCLC heute für eine fundierte Therapieentscheidung unverzichtbar.

Gesamtüberleben um fast 7 Monate verlängert

Inzwischen ist Osimertinib, ein EGFR-TKI der dritten Generation, ein Standard für die Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten NSCLC mit EGFR-Mutationen (7, 8). Nachdem mit Osimertinib bereits ein bis dato unerreichter Vorteil beim medianen PFS erzielt werden konnte (7), ergab die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) der Zulassungsstudie FLAURA nun erstmals eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des OS für Osimertinib-Patienten in der ITT (Intention-to-treat)-Population, verglichen mit den mit EGFR-TKI der ersten Generation (Erlotinib bzw. Gefitinib) (1) behandelten Patienten.

In der Phase-III-Studie FLAURA wurden die Teilnehmer 1:1 randomisiert entweder mit Erlotinib/Gefitinib oder mit Osimertinib behandelt. Patienten im Osimertinib-Arm blieben dabei median 8,7 Monate länger progressionsfrei als in der Vergleichsgruppe mit den EGFR-TKI der ersten Generation (18,9 vs. 10,2 Monate; HR=0,46; p<0,0001) (7, 9). Die neuesten Daten dieser Studie zeigen nun eine mediane Verlängerung des OS von fast 7 Monaten durch die Behandlung mit Osimertinib. Mit dem Drittgenerations-TKI überlebten die Patienten im Median 38,6 Monate im Vergleich zu medianen 31,8 Monaten mit Erlotinib/Gefitinib (HR=0,799; 95,05%-KI: 0,641-0,997; p=0,0462) (Abb. 1). In der Osimertinib-Gruppe waren nach 3 Jahren Nachbeobachtungszeit noch 28% der Patienten am Leben, in der Kontrollgruppe lebten noch 9% (1). Bereits in der primären Analyse der FLAURA-Studie reduzierte die Therapie mit Osimertinib das Risiko für einen Progress oder Tod statistisch signifikant um 54% gegenüber Erlotinib/Gefitinib (HR=0,46; 95%-KI: 0,37-0,57; p<0,0001) (7, 9).

 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm NSCLC in der FLAURA-Studie (mod. nach (1)).
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm NSCLC in der FLAURA-Studie (mod. nach (1)).



Probengewinnung für die pathologische Diagnostik

Damit NSCLC-Patienten von einer zielgerichteten Therapie profitieren können, müssen die entsprechenden Biomarker – neben aktivierenden EGFR-Mutationen auch ALK-Translokationen, ROS1-Fusionen, BRAF-V600-Mutationen und ggf. weitere genetische Veränderungen – nachgewiesen werden (5). Basis für die pathologische Diagnostik sind dabei Gewebeproben, die aus dem Primärtumor, Lymphknoten und/oder Metastasen gewonnen werden können. Für die Materialentnahme stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. So können beispielsweise mit einer Zangen- oder Kryobiopsie ausreichende Gewebemengen gewonnen werden. Mit einer Kryobiopsie können jedoch größere Proben entnommen werden, die außerdem weniger Quetschartefakte enthalten als bei einer Zangenbiopsie (8). „Die Kryobiopsie liefert die größten DNA-Mengen“, berichtete Dr. Markus Polke, Heidelberg. Bei der RNA-Menge sei die Kryobiopsie gleichwertig mit einer Nadelbiopsie, die Integrität der RNA sei jedoch bei der Kryobiopsie am besten, so Polke (Abb. 2). Kryobiopsien eigneten sich außerdem auch für die Immunhistochemie, wie PD Dr. Thomas Mairinger, Berlin, ergänzte: „Wir nutzen Kryobiopsien standardmäßig für die immunhistochemische Untersuchung von Lungentumoren. Durch das starke Frieren des Gewebes ist dabei kein Unterschied zu Zangenbiopsaten festzustellen.“

Je nach Lage des Tumors kommen bei der Probengewinnung zusätzlich verschiedene Navigationstechniken zum Einsatz, wenn beispielsweise eine endobronchiale Gewebeentnahme nicht möglich ist und eine transbronchiale Biopsie (TBB) oder eine transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) durchgeführt werden soll. Hierfür werden endobronchialer Ultraschall (EBUS), elektromagnetisch oder virtuell geleitete Verfahren angewendet (8).

 
Abb. 2: Durch die verschiedenen Methoden der Probenentnahme können unterschiedliche Mengen an Gewebe, DNA und RNA gewonnen werden (mod. nach (10)).
Abb. 2: Durch die verschiedenen Methoden der Probenentnahme können unterschiedliche Mengen an Gewebe, DNA und RNA gewonnen werden (mod. nach (10)).



Prozessoptimierung im Pathologielabor

Damit die stetig steigenden Anforderungen an Probenentnahme und molekulare Analysen von Lungentumoren auch künftig erfüllt werden können, ist der interdisziplinäre Austausch zwischen Onkologie, Pneumologie und Pathologie unerlässlich. Da immer mehr molekular stratifizierte Behandlungsoptionen für die Erstlinientherapie des NSCLC verfügbar sind, wird darüber hinaus der Faktor Zeit immer entscheidender. „Unser Ziel ist, dass die Patienten nach 6 Tagen eine passgenaue Therapie erhalten“, betonte Mairinger. Um diese Vorgabe erreichen zu können, müssen alle molekularpathologischen Testergebnisse zur Tumorkonferenz vorliegen. Dies erfordert eine enge Kooperation mit den Kliniken und konkrete Absprachen untereinander. „Es lohnt sich, die Abläufe im Pathologielabor genau zu überwachen“, schloss Mairinger.


Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

Dr. Anja Schäfer

Quelle: Satelliten-Symposium „Pathologische Expertise beim NSCLC – wertvoller denn je!“, 19.10.2019, Berlin; Veranstalter: AstraZeneca

Literatur:

(1) Ramalingam SS et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-v934.
(2) Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947-57.
(3) Fachinformation IRESSA®, Stand: April 2018.
(4) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html (Zugriff am 06.11.2019).
(5) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-007OL_l_S3_Lungenkarzinom_2018-03.pdf (Letzter Zugriff: 06.11.2019).
(6) Planchard D et al. Ann Oncol 2018,29(suppl 4):iv192-iv237.
(7) Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.
(8) Herth FJF et al. Thieme-Refresher Onkologie 2018;10:1-12.
(9) Fachinformation TAGRISSO®, Stand: Oktober 2019.
(10) Muley T et al. Transl Lung Cancer Res 2012; 1:111-21.


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